Un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente activo,

excepto amrubicina y una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus estereoisómeros

Agente antitumoral que comprende un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de topoisomerasa II.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa de fórmula (I) definido en la reivindicación 1ª y un inhibidor de la topoisomerasa II excepto amrubicina, un potenciador del efecto antitumoral, el uso de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, para la producción de un agente antitumoral, una composición farmacéutica y un envase comercial que contiene la composición.

Técnica de base

Generalmente, en la quimioterapia de tumores, en particular de tumores malignos, la administración exclusiva de un agente antitumoral raramente produce el efecto antitumoral deseado. Para potenciar el efecto, en situaciones clínicas se ha empleado una terapia de múltiples fármacos que utiliza, en combinación, 2, 3 o más fármacos que tienen diferentes mecanismos de acción. En esta terapia combinada o terapia de combinación, agentes antitumorales que tienen mecanismos de acción diferentes se combinan para 1) reducir las población de células insensibles, 2) prevenir o retardar la aparición de resistencia al fármaco, 3) dispersar la toxicidad mediante la combinación de agentes farmacéuticos que tienen distintas toxicidades, y similares, reduciendo así los efectos secundarios y potenciando la acción antitumoral. Sin embargo, una combinación sin sentido de agentes antitumorales que tienen diferentes mecanismos de acción para una terapia de combinación no conduce necesariamente a una potenciación del efecto antitumoral, y por tanto se ha estudiado el efecto de combinación que proporciona la combinación de agentes antitumorales que muestra una mayor actividad antitumoral.

Se ha publicado que un compuesto representado por la fórmula (I)

y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente (en adelante denominado también compuesto A; SEC ID No: 1), y en particular un estereoisómero de fórmula (II)

(en adelante denominado también como FK228), y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, inhibe de una forma intensa y selectiva la histona desacetilasa para derivar una potente actividad antitumoral, y que las sustancias causan alta acetilación de la histona en las células tratadas, induciendo de esta forma la actividad reguladora de la transcripción de varios genes, la actividad inhibidora del ciclo celular y la apoptosis (p. ej. documento JP-B-7-64872, "Experimental Cell Research", US (1998), vol. 214, pp. 126-133).

Sin embargo, no hay hasta ahora ninguna publicación sobre el uso combinado de un inhibidor de la histona desacetilasa tal como el Compuesto A y similares, y un inhibidor de la topoisomerasa II, ni sobre el efecto proporcionado por el uso combinado.

La histona desacetilasa es una enzima metalo-desacetilante que coordina Zn en un sitio activo (M. S. Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)). Se considera que esta enzima cambia la afinidad por el DNA de varias histonas acetiladas. El fenómeno biológico directo que esto supone es un cambio en la estructura de la cromatina. La unidad mínima de la estructura de la cromatina es un nucleosoma en el que un DNA de 146 bp está enrollado 1,8 veces en sentido opuesto a las agujas del reloj alrededor de un octámero de la histona (H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas de cada, histona core o nuclear). La histona nuclear estabiliza la estructura del nucleosoma mediante la interacción de la carga positiva del término N de cada proteína histona con el DNA. La acetilación de la histona está controlada por el equilibrio entre una reacción de acetilación en la que interviene la histona acetiltransferasa y una reacción de desacetilación que implica a la histona desacetilasa. Se considera que la acetilación de la histona ocurre en un resto de lisina en el que el terminal N de la proteína de histona está evolutivamente bien preservado, debido a la cual una proteína de histona nuclear pierde cargas en el terminal N, se atenúa la interacción con el DNA, y la estructura del nucleosoma se hace inestable. En consecuencia, se considera que la desacetilación de la histona es la inversa de la misma, es decir un desplazamiento hacia la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin embargo, sigue sin aclararse en muchos aspectos hasta qué grado la acetilación cambia la estructura de la cromatina y cómo se relaciona con la regulación de la transcripción etc. inducida secundariamente de esa forma.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente antitumoral que produzca efectos secundarios reducidos y una actividad antitumoral superior basándose en el uso combinado de un inhibidor de la topoisomerasa II como agente antitumoral, y un agente farmacéutico que potencie notablemente el efecto antitumoral del inhibidor.

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han realizado estudios extensos y, como resultado de ellos, han encontrado que los inhibidores de la histona desacetilasa, en particular el Compuesto A y el FK228, potencian de una manera notable el efecto antitumoral de los inhibidores de la topoisomerasa II, y realizaron la presente invención. En consecuencia, la presente invención incluye lo siguiente:

1. Un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente activo, excepto amrubicina, y una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus estereoisómeros

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

2. El agente antitumoral según la reivindicación 1ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.

3. El agente antitumoral según la reivindicación 2ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.

4. El agente antitumoral según la reivindicación 3ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.

5. El agente antitumoral según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

6. Un potenciador del efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, que consiste esencialmente en un inhibidor de la histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1ª como ingrediente activo.

7. El potenciador según la reivindicación 6ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos un fármaco elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

8. El potenciador según la reivindicación 7ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.

9. El potenciador según la reivindicación 8ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina...

1. Un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente activo, excepto amrubicina y una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus estereoisómeros

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

2. El agente antitumoral según la reivindicación 1ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegidos entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

3. El agente antitumoral según la reivindicación 2ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.

4. El agente antitumoral según la reivindicación 3ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

5. El agente antitumoral según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

6. Un potenciador del efecto antitumoral para ser usado para potenciar un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, que consiste esencialmente en un inhibidor de la histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1ª como ingrediente activo.

7. El potenciador según la reivindicación 6ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos un fármaco elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

8. El potenciador según la reivindicación 7ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.

9. El potenciador según la reivindicación 8ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.

10. El potenciador según cualquiera de las reivindicaciones 6ª a 9ª, que se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

11. El uso de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para producir un agente antitumoral.

12. El uso según la reivindicación 11ª, en el que el agente antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

13. El uso de un inhibidor de la histona desacetilasa para producir un potenciador del efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en el que el inhibidor de histona desacetilasa se define como en la reivindicación 1ª.

14. El uso según la reivindicación 13ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

15. El uso según la reivindicación 13ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.

16. El uso según la reivindicación 15ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

17. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13ª a 16ª, en el que el potenciador del efecto antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

18. Una composición farmacéutica que comprende, como ingredientes activos, esencialmente solo un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª.

19. Un envase comercial que comprende un fármaco de combinación que contiene, como ingredientes activos esencialmente únicos, un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II en combinación, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, y un material escrito asociado con el fármaco de combinación, estableciéndose en el material escrito que el fármaco de combinación puede o debe usarse para un agente antitumoral.

20. Un envase comercial que comprende un preparado que contiene un inhibidor de la histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1ª, y un material escrito asociado con el mismo, estableciéndose en el material escrito que el preparado puede o debe usarse para potenciar el efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.

21. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

22. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.

23. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.