DISPOSITIVO PARA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DE PRINCIPIOS ACTIVOS.
Parche de dos capas para administración dérmica o transdérmica de principios activos que está constituido por:
a) una primera capa que tiene una composición homogénea y está constituida por
- al menos un principio activo,
- un agente formador de película soluble en agua seleccionado del grupo que está constituido por carboximetilcelulosa, quitosano, dispersiones acuosas de polímeros acrílicos y metacrílicos y poli(alcohol vinílico),
- un polímero adhesivo hidrófilo elegido del grupo que está constituido por polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma arábiga, goma karaya, goma xantana, pectina y adhesivos de poliaminometacrilato,
- al menos un sustancia que actúa de promotor de la absorción y/o humectante y/o plastificante elegida del grupo que está constituido por glicerina, alcohol etílico, propilenglicol, polietilenglicol de peso molecular entre 400 y 6000, sorbitol, fosfolípidos, terpenos, lecitina de soja, fosfatidilcolina, colesterol, ciclodextrina, miristato de isopropilo, ácido oleico, polisorbato 80 y éter monoetílico de dietilenglicol,
teniendo dicha primera capa (a) un contenido de agua residual inferior al 20%;
b) una segunda capa unida de una forma permanente a la primera y que tiene una permeabilidad al vapor de agua inferior a 500 g/m2 en 24 horas,
siempre que:
cuando dicho adhesivo en dicha capa (a) sea poliaminometacrilato y es copolímero de metacrilato de butilo/ metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)/ metacrilato de metilo en el que la relación entre los monómeros es 1:2:1, dicho agente formador de película soluble en agua deberá ser diferente de carboximetilcelulosa
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/053581.
Solicitante: LABORATORIO ITALIANO BIOCHIMICO FARMACEUTICO LISAPHARMA S.P.A.
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA LICINIO 11,22036 ERBA (COMO).
Inventor/es: COLOMBO, PAOLO, SANTI, PATRIZIA, NICOLI,SARA, PADULA,CRISTINA, MARRA,FABIO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 21 de Abril de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K9/70 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Bases para tiras, hojas o filamentos.
Fragmento de la descripción:
Dispositivo para administración transdérmica de principios activos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un dispositivo para la administración de principios activos para aplicación dérmica y, en particular, transdérmica.
Antecedentes de la invención
La administración de fármacos por la piel, conocida como administración transdérmica, ha experimentado un impulso considerable en los últimos años en virtud del desarrollo de nuevos sistemas para administrar una sustancia a la piel, significando el término sistema un dispositivo formado por diversos elementos individuales que contribuyen conjuntamente al funcionamiento del propio sistema. Estos sistemas o dispositivos de administración para la piel se conocen como parches dérmicos o transdérmicos, estando compuestos por un adhesivo, soportados por un apoyo que está diseñado para mantener el fármaco en contacto con la piel.
Un parche típico para la aplicación dérmica o transdérmica está constituido por diversos elementos que se forman en capas de diversos materiales, colocados los unos sobre los otros.
Dichas capas, superpuestas en la siguiente secuencia, puede ser normalmente:
1. un apoyo de diversos materiales, que es una película flexible transparente u opaca. Actúa de estructura portante del propio parche y da consistencia al parche, permitiendo que se posicione y se mantenga en contacto la piel;
2. un depósito de principio activo sólido, semisólido o líquido que contiene la sustancia activa;
3. una membrana interpuesta entre el depósito de principio activo y la piel, con la función de controlar la tasa de liberación de sustancia activa. Este elemento no está siempre presente;
4. un adhesivo que garantiza contacto entre el parche y la superficie de la piel. Dicho adhesivo debe ser permeable al principio activo.
En general, todos los parches transdérmicos están envueltos en sobres de hojas metálicas, estando el adhesivo cubierto por una hoja de material (soporte antiadherente) recubierto con polímeros de silicona o fluoropolímeros para evitar adhesiones no deseadas durante la manipulación y el almacenamiento del parche. Este elemento no participa en la aplicación terapéutica del parche y se quita antes de aplicarlo a la piel.
Desde el punto de vista de la aplicación, los parches transdérmicos son una forma farmacéutica muy práctica con respecto a las formas tradicionales de administración. De hecho, el procedimiento de administración transdérmica tiene muchas ventajas en comparación con medios convencionales tales como medios parenterales y orales. En primer lugar, permite el metabolismo gastrointestinal y que se evite el efecto del primer paso hepático; además, es un procedimiento no invasivo que permite que se mantengan constantes niveles de principio activo en plasma durante largos periodos de tiempo, comparables a aquellos tras una infusión intravenosa. Sin embargo, el uso de parches para la administración transdérmica de principios activos está considerablemente limitado por la presencia inevitable de un periodo latente antes de la aparición del efecto farmacológico. Este periodo latente antes de la aparición de la acción terapéutica puede alcanzar incluso 10 horas. Este inoportuno periodo latente, antes del transporte de la sustancia por la piel, está relacionado con características del parche y de la piel. Todos los parches comercialmente disponibles tienen este defecto.
Los presentes inventores han desarrollado recientemente un dispositivo de administración de sustancias para uso dérmico y transdérmico que es innovador en comparación con los dispositivos tradicionales anteriormente dichos. Dicho dispositivo, que ha sido descrito en la patente WO02/030402 por los mismos solicitantes, está constituido por una única capa de material en la que están incluidos todos los elementos que caracterizan constructivamente un parche transdérmico, es decir, principio activo, adhesivo y agentes formador de película o estructurante, que proporciona la estructura mecánica.
El dispositivo aparece como una película resistente y, siendo una única capa que contiene principio activo/adhesivo/ agente estructurante, tiene la misma composición por ambas caras. Además, el dispositivo en cuestión es soluble en agua, no es adhesivo como tal, pero se vuelve adhesivo interactuando con agua que humedece la piel o el propio dispositivo.
En estudios recientes, los presentes inventores han encontrado que la única capa del documento WO02/030402 permite lograr un transporte de principio activo por la piel que es muy rápido y muestra tiempos de latencia mucho más cortos en comparación con los de parches tradicionales.
Sin embargo, dicho dispositivo todavía presenta una serie de inconvenientes que limitan sustancialmente su uso para la administración transdérmica de principios activos.
En primer lugar, en el caso de aplicación transdérmica se desea que el transporte de principio activo se mantenga constante durante largos periodos de tiempo, es decir, más de 24 horas. En su lugar, con el dispositivo descrito en el documento WO02/030402 se observa que, después de aplicarse a la piel, el transporte de principio activo por la piel se ralentiza progresivamente y se detiene después de un periodo de aproximadamente 24 horas.
Además, una limitación adicional a usar dicho dispositivo para la administración transdérmica de fármacos es la ausencia de protección sobre la superficie externa, es decir, la que no está en contacto con la piel. A este respecto, cuando se usa con fármacos para los que se prevé la administración transdérmica, la posibilidad de que una cara de la capa pueda dispersar el principio activo al entorno o sobre cualquier tela con la que se pone en contacto puede no ser aceptable. Por tanto, es necesario encontrar un medio de aislar dicha superficie expuesta sin modificar el procedimiento de aplicación del dispositivo, logrado usando agua para humedecer la piel en el área de aplicación.
Por tanto, con el fin de presentar el uso transdérmico de dicha película bioadhesiva debe encontrarse una solución a los inconvenientes anteriormente dichos.
El documento US5456745 desvela composiciones de gel
0,5-30% en peso de al menos un polímero soluble en agua que es un anión activo a pH neutro,
0,5-50% en peso de al menos un soluble en agua que es un catión activo a pH neutro,
0,1-70% de agua,
0-75% de crema hidratante,
0-50% de auxiliares solubles en agua o dispersables en agua,
0-50% de sustancia activa que puede usarse para preparar los diversos tipos de parches desvelados en las Figuras 1-12 y, entre ellos, estas composiciones de gel pueden usarse para preparar un parche bicapa como el desvelado en la Figura 1 en la que la primera capa está formada por el gel parcialmente secado (que en la mayoría de los casos tiene una humedad residual del 25%).
El documento US 5393529 desvela una venda formada por una primera capa conteniendo el componente activo un adhesivo sensible a la presión y un polímero hinchable en agua.
Resumen de la invención
Los presentes inventores han descubierto ahora que los problemas anteriormente dichos encontrados con el dispositivo descrito en el documento WO02/030 pueden resolverse cubriendo una de las dos superficies de dicho dispositivo con una capa protectora que puede limitar la evaporación de agua. El dispositivo obtenido de este modo, cuando se aplica a la piel mediante los procedimientos ya descritos, puede producir una cinética de transporte de principio activo que es completamente original y especialmente favorable cuando se compara con la de tanto parches transdérmicos tradicionales como del mismo dispositivo sin protección.
Descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el perfil de permeación de la lidocaína del parche obtenido con el procedimiento descrito en el ejemplo 1a o de un parche según el documento WO03/020402 que tiene composición idéntica a la de la capa activa del parche en el ejemplo 1a pero sin capa aislante.
La Figura 2 muestra el perfil de permeación de diclofenaco del parche obtenido con el procedimiento descrito en el ejemplo 2a, de un parche comercialmente disponible (Flector®, Bayer), y de un parche según el documento WO03/020402 que tiene composición idéntica a la de la capa activa del parche en el ejemplo 2a pero sin capa aislante.
La Figura 3 muestra un perfil de permeación de estradiol del parche obtenido con el procedimiento descrito en...
Reivindicaciones:
1. Parche de dos capas para administración dérmica o transdérmica de principios activos que está constituido por:
siempre que:
cuando dicho adhesivo en dicha capa (a) sea poliaminometacrilato y es copolímero de metacrilato de butilo/ metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)/ metacrilato de metilo en el que la relación entre los monómeros es 1:2:1, dicho agente formador de película soluble en agua deberá ser diferente de carboximetilcelulosa.
2. Parche según la reivindicación 1, en el que dicho contenido de agua residual está comprendida entre el 1 y el 15%.
3. Parche según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicho adhesivo se selecciona del grupo que está constituido por polivinilpirrolidona, poliaminometacrilato y mezclas de los mismos.
4. Parche según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el peso molecular promedio de la polivinilpirrolidona está comprendido entre 2.000 y 1.500.000.
5. Parche según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho poliaminometacrilato es copolímero de metacrilato de butilo/ metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)/ metacrilato de metilo en el que la relación entre los monómeros es 1:2:1.
6. Parche según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho agente formador de película es poli(alcohol vinílico).
7. Parche según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicho poli(alcohol vinílico) tiene un peso molecular entre 500 y 115.000 y un grado de hidrólisis entre el 86 y el 99%.
8. Parche según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicha segunda capa (b) está constituida por polietileno, poliolefina, etileno-acetato de vinilo, poliuretano, poliéster, polipropileno, poli(cloruro de vinilo), poli(alcohol vinílico) reticulado, aluminio o tejidos.
9. Parche según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que la primera capa tiene un espesor de entre 10 y 1000 µm.
10. Procedimiento para preparar un parche según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que comprende las siguientes etapas:
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la mezcla preparada en la etapa a) contiene entre el 1% y el 50% en p/p de adhesivo hidrófilo, entre el 1% y el 60% en p/p de agente formador de película, entre el 0,1% y el 20% en p/p de principio activo, entre el 50% y el 85% en p/p de agua y entre el 0,5% y el 20% en p/p de una o más sustancias con las propiedades de promotores de la absorción/humectantes/plastificantes.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que la mezcla de la etapa a) se prepara mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que en la etapa b) dicha mezcla se extiende para dar una capa de espesor entre 30 y 3000 µm.
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