Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

A es ≥C(H)- o ≥N-;

R1 es -N

(R2)R3, -N(R2)C(O)R3 o -N(R2)-R4-C(O)OR3;

o R1 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C(O)OR2;

cada R2 y R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida;

como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[ 7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((biciclo[2,2,1]heptan-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((biciclo[2,2,1]heptan-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7-piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[ 7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7-azetidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen- 2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7-(R)-pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[ 7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; and

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-dietilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2- il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/049617.

Solicitante: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1180 VETERANS BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SINGH, RAJINDER, HOLLAND,SACHA, HECKRODT,THILO J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5025 (condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/502 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina)

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Fragmento de la descripción:

Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos y a composiciones farmacéuticas de los mismos que son útiles como inhibidores de la proteína tirosina cinasa receptora conocida como Axl. Esta invención también se refiere a compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con actividad de Axl, en particular en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con angiogénesis y/o proliferación celular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Todas las proteína cinasas que se han identificado hasta la fecha en el genoma humano comparten un dominio catalítico altamente conservado de alrededor de 3 aa. Este dominio se pliega para dar una estructura bilobulada en la que residen los sitios de unión a ATP y catalíticos. La complejidad de la regulación de proteína cinasas permite muchos mecanismos potenciales de inhibición, que incluyen competición con ligandos activantes, la modulación de reguladores positivos y negativos, la interferencia con la dimerización proteica, y la inhibición alostérica o competitiva en los sitios de unión a sustrato o a ATP.

Axl (también conocida como UFO, ARK y Tyro7; números de acceso de nucleótidos NM_21913 y NM_1699; números de acceso de proteínas NP_68713 y NP_169) es una proteína tirosina cinasa receptora (RTK) que comprende un dominio de unión a ligando extracelular C-terminal y una región citoplásmica N-terminal que contiene el dominio catalítico. El dominio extracelular de Axl posee una estructura única que yuxtapone repeticiones de inmunoglobulina y fibronectina Tipo III y recueda la estructura de moléculas de adhesión de células neuronales. Axl y sus dos parientes próximos, Mer/Nyk y Sky (Tyro3 / Rse / Dtk), conocidas en conjunto como familia Tyro3 de RTKs, se unen todas y son estimuladas en diversos grados por el mismo ligando, Gas6 (específico para la detención del crecimiento-6), una proteína segregada de - 76 kDa con una homología significativa con el regulador de la cascada de la coagulación, Proteína S. Además de la unión a ligandos, se ha mostrado que el dominio extracelular de Axl sufre interacciones homofílicas que medían la agregación celular, lo que sugiere que una función importante de Axl puede ser la mediación de la adhesión célula-célula.

Axl se expresa principalmente en la vasculatura tanto de las células endoteliales (EC) como de las células del músculo liso vascular (VSMC) y en células del linaje mieloide, y también se detecta en células epiteliales de mama, condrocitos, células de Sertoli y neuronas. Varias funciones, incluidas la protección contra la apoptosis inducida por la privación de suero, TNF-a o la proteína viral E1A, así como también la migración y la diferenciación celular, han sido atribuidas a la señalización de Axl en cultivo celular. Sin embargo, los ratones Axl-/- no mostraron ningún fenotipo visible relacionado con el desarrollo, y en la bibliografía no se ha establecido con claridad la función fisiológica de Axl in vivo.

La angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) está limitada a funciones tales como la cicatrización de heridas y el ciclo reproductor femenino en adultos sanos. Este proceso fisiológico ha sido el elegido por tumores, garantizando de este modo un adecuado aporte sanguíneo que alimenta el crecimiento tumoral y facilita la metástasis. Una falta de regulación en la angiogénesis también es una característica de muchas otras enfermedades (por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, endometriosis y ceguera debida a degeneración macular asociada a la edad (ADM), retinopatía del prematuro y diabetes) y contribuye con frecuencia a la progresión o patología de la afección.

También se ha dado a conocer la sobreexpresión de Axl y/o su ligando en una amplia variedad de tipos de tumores sólidos, incluyendo, pero sin limitarse a, carcinoma de mama, renal, endometrial, de ovario, de tiroides, pulmonar no microcítico, y melanoma uveal, así como también en leucemia mieloide. Además, posee actividad transformante en células NIH3T3 y 32D. Se ha demostrado que la pérdida de la expresión de Axl en células tumorales bloquea el crecimiento de neoplasias humanas sólidas en un modelo de xenoinjerto de carcinoma de mama MDA-MB-231 in vivo. Conjuntamente, estos datos sugieren que la señalización de Axl puede regular independientemente la angiogénesis de EC y el crecimiento tumoral, y de este modo representa una clase diana novedosa para el desarrollo terapéutico contra tumores.

La expresión de las proteínas Axl y Gas6 está aumentada en varios estados mórbidos diferentes, incluyendo endometriosis, lesión vascular y enfermedad renal, y la señalización de Axl está funcionalmente implicada en los dos últimos casos. La señalización de Axl - Gas6 amplifica las respuestas plaquetarias y está implicada en la formación de trombos. De este modo, Axl puede representar potencialmente una diana terapéutica para una serie de diferentes afecciones patológicas, incluyendo tumores sólidos, que incluyen, pero sin limitarse a, carcinoma de mama, renal, endometrial, de ovario, de tiroides, pulmonar no microcítico, y melanoma uveal; tumores líquidos, que incluyen, pero sin limitarse a, leucemias (particularmente leucemias mieloides) y linfomas; endometriosis, enfermedad/lesión vascular (incluyendo, pero sin limitarse a, restenosis, aterosclerosis y trombosis), psoriasis; deficiencia visual debida a degeneración macular; retinopatía diabética y retinopatía del prematuro; enfermedad renal (incluyendo, pero sin

limitarse a, glomerulonefritis, nefropatía diabética y rechazo de trasplante renal), artritis reumatoide; osteoporosis, osteoartritis y cataratas.

El documento WO-A-24 46 12 se refiere a diaminotriazoles como inhibidores de proteína cinasas.

El documento US-A-27 213 375 se refiere a diervados de triazol para inhibir la actividad de Axl.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a ciertos triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos que son útiles como inhibidores de Axl, a tales compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con actividad de Axl, y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. El objeto de la presente invención se resuelve en base a las reivindicaciones 1 a 23.

En consecuencia, en un aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

A es =C(H)- o =N-;

R1 es -/V(R2)R3, -N(R2)C()R3 o -N(R2)-R4-C()R3;

o R1 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C()R2;

cada R2 y R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida;

como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1/-/-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((biciclo[2,2,1]heptan-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diam¡na;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-(7-((biciclo[2,2,1... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

(I)

en la que:

A es =C(H)- o =N-;

R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C()R3 o -N(R2)-R4-C()R3;

o R1 es un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C()R2;

cada R2 y R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida;

como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡ridazin-3-il)-/\/3-(7-(p¡rrol¡d¡n-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((biciclo[2,2,1]heptan-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/\/3-(7-((biciclo[2,2,1]heptan-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dih¡dro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/\/3-((7-p¡perid¡n-1-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-

benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1- ((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/\/3-((7-azet¡d¡n-1-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-

2- il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/\/3-((7-(/?)-p¡rrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; and

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-dietilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5AAbenzo[7]anulen-2- il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la):

**(Ver fórmula)**

en la que:

A es =C(H)- o =N-;

R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C()R3 o -N(R2)-R4-C()R3;

o R1 es un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C()R2;

cada R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y

heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

A es =C(H)-;

R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C()R3 o -N(R2)-R4-C()R3;

o R1 es un A/-heteroc¡cl¡lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C()R2;

cada R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y

heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

A es =C(H)-;

R1 es -N(R2)R3; y

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la siguiente fórmula (Ia1):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

A es =C(H)-;

R1 es -N(R2)C()R3; y

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de la reivindicación 6, que tiene la siguiente fórmula (Ia2):

**(Ver fórmula)**

en la que R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.

8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

A es =C(H)-;

R1 es -N(R2)-R4-C()R3;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

9. El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la siguiente fórmula (Ia3):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de metileno.

1. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

A es =N-;

R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C()R3 o -N(R2)-R4-C()R3;

o R es un A/-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C()R2;

cada R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: A es =N-;

R1 es -N(R2)-R4-C()R3,

cada R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

12. El compuesto de la reivindicación 11, que tiene la siguiente fórmula (Ia4):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R4 es un enlace directo o una cadena de metileno.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula (Ia5):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

en la que:

A es =C(H)- o =N-;

R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C()R3 o -N(R2)-R4-C()R3;

o R1 es un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C()R2;

cada R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno 5 lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y

como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que:

A es =C(H)-;

R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C()R3 o -N(R2)-R4-C()R3;

o R1 es un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C()R2;

cada R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

16. El compuesto de la reivindicación 15, que tiene la siguiente fórmula (Ib1):

**(Ver fórmula)**

(Ib1)

en la que:

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de metileno.

17. Un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R5 es /V-heterociclilo opcionalmente sustituido con /V-heterociclilo; y R6 es halo;

como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 17, seleccionado del grupo que consiste en:

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡hidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡daz¡n benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-d¡hidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡daz¡n benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin 5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diam¡na;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin 5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡hidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡dazin benzo[7]anulen-2-¡l)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡hidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡r¡dazin

benzo[7]anulen-2-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1 -((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]pir¡dazin benzo[7]anulen-2-¡l)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡r¡dazin

5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-diam¡na;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡r¡dazin benzo[7]anulen-2-¡l)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡r¡dazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡r¡dazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡r¡dazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡r¡dazin

5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-diam¡na;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]pir¡dazin benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]pir¡dazin

5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-diam¡na;

3 il^^5(7S)-7-((2-metilprop¡l)am¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- 3 il^/^35(7S)-7-((prpil)am¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 3 il^^35(7S)-7-(diprop¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 3 '^^3'((7S)-7-(cj¡et¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- 3 'l^/VE(7S)-7-(2-prop¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 3 ¡O ^3'((7S)-7-((3i3-d¡metilbut-2-il)am¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro- 3 ¡I)-A/3-((73j y-(d¡met¡lamin)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- 3 ¡O ^3-((7S)-7_(3-pent¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- 3 ¡O ^3"((7S)-7-((2i2-dimetilprop¡l)am¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro- 3 ¡O ^~((7S)-7-(3-metilbutilamino)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- 3 ¡O ^3'((7S)-7-(d¡(3-met¡lbut¡l)am¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- 3 ^3'(ES)-7-(2-etilbut¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

3 ^3'(ES)-7-(but-2-enilam¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-

3 ^3'(ES)-7-(butil(but-2-en¡l)amino)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-

3 ^"((7s)-7-(d¡(cicloprop¡lmet¡l)am¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-

3 ^34(7S)-7-(c¡clohex¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-

3 ^3'((7S)-7-(c¡clopent¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-

3 ^34(7S)-7.((i-c¡clopent¡let¡l)am¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

3 ^34(7S)-7-((c¡clohex¡lmet¡l)am¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

3 ^'((7S)-7-(d¡(ciclohex¡lmet¡l)am¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-

3 ^3'((7S)-7-(c¡clobutilamino)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-

3 ^3'((^S)-7-(d¡(ciclopent¡lmetil)am¡no)-6,7,8,9-tetrahidro- 3 ^3'(ES)-7-((c¡clopentilmetil)am¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]piridazin-3-¡l)-A/3-((7S)-7-(di(biciclo[2,2,1]hept-2-en-5-ilmetil)amino)-

6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-((7S)-7-((b¡ciclo[2,2,1]hept-2-en-5-ilmetil)amino)-

6.7.8.9- tetrah¡dro-5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1/-/-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]piridazin-3-¡l)-/V3-((7S)-7-((5-clorotien-2-il)met¡l)amino-6,7,8,9-tetrah¡dro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazoi-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridaz¡n-3-il)-yV3-((7S)-7-((2-carboxifenil)met¡l)amino-6,7,8,9-tetrah¡dro-

5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diam¡na;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡dazin-3-¡l)-A/3-((7S)-7-((3-bromofen¡l)met¡l)am¡no-6,7,8,9-tetrah¡dro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amina;

1- ((6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridaz¡n-3-y¡l-/V3-(7-(acetam¡do)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-

2- ¡l)-1 H-1,2,4-triazol-3, 5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡dazin-3-il)-A/3-(7-((metoxicarbon¡lmet¡l)(met¡l)am¡no)-6,7,8,9- tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/\^-(7-((carboximetil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-((7S)-7-(t-butoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-(7-((2R)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-

tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-(7-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-(7-((2R)-2-(carboxi)pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-(7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro- 5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-(7-(4-(carboxi)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-(7-(4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-il)-6,7,8 9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-(7-(4-(carboximetil)piperazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-

5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-yV3-(7-(pirro|¡c|¡n.1.¡|).6i7i8,9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-1-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/5-((7s)-7.(f-butoxicarbonilamino)-6,7,8 9-tetrahidro-

5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7s)_7.arn¡n-6i7,8,g-tetrahidro-5/-/-

benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2',3':6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-((7s)-7-(dimetilamino)-6 7 8 9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5«-pirido[2',3':6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-((7S)-7-(dietilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-yv3-((7S\ 7 ,d¡ Q Nam¡noV67 benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

, 8,9-tetrah id ro-5 H-

-7-(di(ciclopropilmetil)amino)-6

,7,8,9-

1-((6,7-d¡h¡dro-5/-/-p¡r¡do[2,3:6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-A/3-((7g, 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na;

-7-(di(3-metilbutll)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-

1-((6,7-d¡h¡dro-5/-/-p¡rido[2,3:6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-Aí3-((7gx benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

-7-(ciclobutilamlno)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-pirido[2',3:6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡r¡daz¡n-3-il)-A/3-((75\ benzo[7]anulen-2-¡l)-1 H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amina;

-7-(ciclohexilamlno)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

1-((6,7-dihidro-5W-p¡rido[2 3:6,7]ciclohepta[1l2-c]p¡r¡dazin-3-il)-/V3-((7s)-7_((met¡|et¡l)am¡no)-6l7l8l9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-d¡h¡dro-5/-/-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-i benzo[7]anulen-2-¡l)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

i)-/V3-((7S)-

7-(ciclopentilam¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5/-/-

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rido[2l3:6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-/V3-((7S).7.(2.but¡|am¡no).6 7 8 g.tetrah¡dro.5H. benzo[7]anulen-2-¡l)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na;

'l-((6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]pir¡daz¡n-3-il)-/\/5-((7S)-7-(f-butox¡carbon¡lamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-¡l)-1 H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na;

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-A/5-(7-(p¡rrolid¡n-1-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-

benzo[7]anulen-1-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na; and

1 -((6,7-dihidro-5H-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-AA3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)fenil)-1 H- 1,2,4-triazol-3,5-diamina.

19. Una composición farmacéutica, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 17, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 17, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 19 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociados con actividad de Axl en un mamífero, incluyendo enfermedades y afecciones asociados con angiogénesis y proliferación celular.

21. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es l-íej-dihidro-SH-benzotejlcicIoheptatl^-cJpiridazin-S-iO-A/3- ((7S)-7-(dietilamino)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es 1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]p¡r¡dazin-3-¡l)-/V3- ((7S)-7-(ciclopentilamino)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-2-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-dlamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es 1-(6,7-dih¡dro-5H-benzo[6,7]clclohepta[1,2-c]p¡ridaz¡n-3-il)-/V3- ((7S)-7-(2-prop¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-dlamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.