Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma.
Una sal sódica representada por la fórmula promedio (I) :
en la que m1,
n1, m2 y n2 representan independientemente 0 o un número positivo no superior a 2, satisfaciendo al mismo tiempo
m1 +n1 ≥2,
m2 +n2 ≥2,
0< m1+m2
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2007/072579.
Solicitante: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 6-10, KOISHIKAWA 4-CHOME BUNKYO-KU TOKYO 112-8088 JAPON.
Inventor/es: SAKURAI,SHIN, FURUKAWA,KEN, MATSUO,KIMIHIRO, TAGAMI,KENICHI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/26 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Hidratos de carbono, p. ej. alcoholes de azúcares, amino azúcares, ácidos nucleicos, mono-, di- u oligo-sacáridos; Sus derivados, p. ej. polisorbatos, ésteres de ácidos grasos sorbitano o glicirricina.
- C07H15/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 15/00 Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › unidos a un átomo de nitrógeno de un radical sacárido.
PDF original: ES-2392890_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una sal sódica de un compuesto disacarídico representado por la fórmula siguiente:
La presente solicitud reivindica los derechos de prioridad en base a la solicitud de patente nº 2006-315020 presentada en Japón, cuyo contenido se cita en la presente memoria.
TÉCNICA ANTERIOR
Se sabe que los compuestos representados por la fórmula anterior y sus sales tetrasódicas tienen excelentes efectos en la prevención y el tratamiento de bacteriemias por bacterias Gram negativas, en particular del choque endotóxico, en el que se constata una alta tasa de mortalidad causada por endotoxinas o componentes lipopolisacarídicos (LPS) presentes en las membranas exteriores de las bacterias Gram negativas. También se ha confirmado que presentan excelentes efectos anti-endotóxicos en seres humanos (véase Lynn y col., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 308 (1) : 175 -181, 2004) . Asimismo se sabe que poseen efectos antagónicos sobre el TLR4 (receptor de tipo toll 4) , un receptor que reconoce el componente estructural bacteriano de los bacilos (véase los documentos WO 2004/071465, WO 96/39411) . En base a estos efectos, se ha informado de que los compuestos antes mencionados y sus sales tetrasódicas son especialmente eficaces como agentes de prevención y tratamiento de la sepsis, la endotoxemia, la mejora del pronóstico tras una cirugía de derivación de la arteria coronaria con injerto, etc. (véanse
los documentos WO 96/39411, WO 2004/074303) .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
PROBLEMAS QUE HA DE RESOLVER LA INVENCIÓN
Se ha descubierto, sin embargo, que las sales tetrasódicas de los compuestos antes mencionados se descomponen ligeramente durante el almacenamiento, dependiendo de las condiciones de almacenamiento, y a lo
largo del tiempo se generan trazas de impurezas. Desde el punto de vista de la estabilidad como medicina debería evitarse a toda costa la descomposición de las sales sódicas de los compuestos antes mencionados a lo largo del tiempo durante el almacenamiento.
Por consiguiente, la presente invención tiene el objetivo de proporcionar una medicina con una excelente estabilidad suprimiendo la descomposición y reduciendo la generación de impurezas de las sales sódicas de los 30 compuestos representados por la fórmula anterior a lo largo del tiempo.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
El objetivo anterior se alcanza mediante una sal sódica representada por la fórmula promedio (I) : (en la fórmula, m1, n1, m2 y n2 representan independientemente 0 o un número positivo no superior a 2, satisfaciendo al mismo tiempo m1 +n1=2, m2 +n2 =2, 0< m1+m2 <4 y 0< n1 +n2 <4) .
En la fórmula promedio (I) anterior se prefiere que 3 : n1 +n2 < 4 y, además, se prefiere especialmente que 5 3, 5 : n1 +n2 : 3, 8.
Igualmente, el contenido de sodio en la sal sódica representada por la fórmula promedio (I) anterior asciende preferentemente a al menos 5, 0 % en peso y es menor que 6, 5 % en peso, ascendiendo con más preferencia a al menos 5, 7 % en peso y con especial preferencia a 6, 3 % en peso.
La sal sódica representada por la fórmula promedio (I) se puede obtener por neutralización incompleta de 10 un compuesto representado por la fórmula general (II) :
que es una base que contiene sodio.
El objetivo de la presente invención se puede alcanzar asimismo mediante una sal sódica representada por la fórmula general (III) :
(en la fórmula, m'1, n'1, m'2 y n'2 representan independientemente 0 o 2 o menos, satisfaciendo al mismo tiempo m'1 + n'1 =2, m'2+n'2 =2, 0<m'1+m'2<4 y 0 < n'1 +n'2 <4) .
Específicamente, con la preparación de una sal sódica representada por la fórmula general (IV) :
que coexista con una sal sódica representada por la fórmula general (III) , se suprime la descomposición de la sal sódica representada por la fórmula general (IV) y se suprime la generación de impurezas en dicha sal.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención se alcanza preparando una sal sódica representada por la fórmula general (IV) anterior que coexista con una sal sódica representada por la fórmula general (III) .
10 EFECTO DE LA INVENCIÓN
En la sal sódica de la presente invención, representada por la fórmula promedio (I) , la descomposición a lo largo del tiempo se suprime considerablemente y la estabilidad es elevada y, por lo tanto, presenta una excelente estabilidad como medicina. Son excelentes el caso en que en la fórmula promedio (I) , 3 : n1 +n2 < 4, en particular 3, 5 : n1 +n2 : 3, 8, o el caso en que el contenido de sodio asciende a al menos 5, 0 % en peso y es menor que 6, 5 %
en peso, en particular al menos 5, 7 % en peso y como mucho 6, 3 % en peso.
En el procedimiento de producción de la sal sódica representada por la fórmula promedio (I) de la presente invención no se usan sustancias nocivas para el cuerpo humano y no se requiere un proceso complejo, por lo que resulta excelente como procedimiento para la producción de una medicina.
Además, la sal sódica representada por la fórmula general (III) de la presente invención suprime la
descomposición y reduce la generación de impurezas de la sal sódica representada por la fórmula general (IV) a lo largo del tiempo, por lo que permite el almacenamiento a largo plazo de la sal sódica representada por la fórmula general (IV) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La fig. 1 es un primer diagrama que ilustra la relación de generación de impurezas de los ejemplos 2 a 4 y del ejemplo comparativo 1.
La fig. 2 es un segundo diagrama que ilustra la relación de generación de impurezas de los ejemplos 2 a 4 y 5 del ejemplo comparativo 1.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
Los compuestos representados por la fórmula general (II) y sus sales tetrasódicas, representadas por la fórmula general (IV) y a las que se refiere la presente invención, se pueden sintetizar mediante cualquier procedimiento conocido.
Por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula general (IV) se pueden sintetizar mediante el procedimiento siguiente, como se describe en el documento WO 96/39411.
Además, los compuestos representados por las fórmulas generales (II) y (IV) se pueden sintetizar según el esquema 1 siguiente, como se describe en el documento WO 2004/074303, en el que primero se introducen en un monosacárido dos cadenas laterales de tipo acilo que después se unen, y según el esquema 2, en el que el compuesto obtenido en el esquema 1 se fosforila.
Sin embargo, el procedimiento descrito en el documento WO 96/39411 presenta, respecto a la eficacia de
producción, el inconveniente de que comprende muchos pasos de síntesis. Además, en el procedimiento del documento WO 2004/074303, aunque comprende muchos pasos de síntesis, se usan reactivos que son tóxicos para el cuerpo humano, así como reactivos que son explosivos y, por lo tanto, existe espacio para mejoras desde el punto de vista de la seguridad y la operatividad.
Por lo tanto, es preferible que los compuestos representados por las fórmulas generales (II) y (IV) se 10 produzcan mediante el procedimiento siguiente, que presenta pocos pasos de síntesis y no usa reactivos que son tóxicos para el cuerpo humano o reactivos que son explosivos.
El primer paso del procedimiento de producción anterior es un paso en el que se introducen grupos ácido fosforoso en el compuesto de fórmula (1) y después se produce el compuesto de fórmula (2) mediante una reacción de oxidación. Aunque el disolvente usado en este paso no está especialmente limitado, se prefiere un disolvente
inactivo que no reaccione fácilmente con las sustancias de partida. Son de citar, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano y dimetoxietano; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, tetracloruro de carbono y 1, 2-dicloroetano; hidrocarburos, tales como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una sal sódica representada por la fórmula promedio (I) :
en la que m1, n1, m2 y n2 representan independientemente 0 o un número positivo no superior a 2, satisfaciendo al 5 mismo tiempo
m1 +n1 =2,
m2 +n2 =2,
0< m1+m2 <4 y
3, 5 : n1 +n2 : 3, 8.
2. La sal sódica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal sódica es una mezcla de una sal sódica representada por la fórmula general (III) :
en la que m'1, n'1, m'2 y n'2 representan independientemente 0 o un número entero no superior a 2, satisfaciendo al mismo tiempo m'1 +n'1=2, m'2 +n'2 =2, 0 <m'1+m'2 <4 y 0< n'1 +n'2<4,
y una sal sódica representada por la fórmula general (IV) : 3. La sal sódica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal sódica se puede obtener por neutralización incompleta de un compuesto representado por la fórmula general (II) :
con una base que contiene sodio.
4. La sal sódica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el contenido de sodio asciende a al menos 5, 7 % en peso y como mucho a 6, 3 % en peso.
5. Un procedimiento para la producción de la sal sódica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, caracterizado porque un compuesto representado por la fórmula general (II) :
es neutralizado de forma incompleta por una base que contiene sodio.
6. Una formulación que comprende la sal sódica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Un procedimiento para la supresión de la descomposición de una sal sódica representada por la fórmula general (IV) :
caracterizado porque se hace coexistir una sal sódica de la fórmula general (IV) con una sal sódica representada por la fórmula general (III) :
en la que m'1, n'1, m'2 y n'2 representan independientemente 0 o un número entero no superior a 2, satisfaciendo al mismo tiempo m'1 +n'1 =2, m'2 +n'2 =2, 0<m'1 +m'2 <4 y 0< n'1 +n'2 < 4, para proporcionar la sal sódica de acuerdo con la reivindicación 1.
8. Un procedimiento para la supresión de la generación de impurezas en una sal sódica representada por la fórmula general (IV) :
caracterizado porque se hace coexistir una sal sódica de la fórmula general (IV) con una sal sódica representada por la fórmula general (III) :
en la que m'1, n'1, m'2 y n'2 representan independientemente 0 o un número entero no superior a 2, satisfaciendo al mismo tiempo m'1 +n'1 =2, m'2 +n'2 =2, 0<m'1 +m'2 <4 y 0< n'1 +n'2 < 4, para proporcionar la sal sódica de acuerdo con la reivindicación 1.
9. Un procedimiento para el almacenamiento de una sal sódica representada por la fórmula general (IV) :
caracterizado porque se hace coexistir una sal sódica de la fórmula general (IV) con una sal sódica representada por la fórmula general (III) :
en la que m'1, n'1, m'2 y n'2 representan independientemente 0 o un número entero no superior a 2, satisfaciendo al mismo tiempo m'1 +n'1 =2, m'2 +n'2 =2, 0<m'1 +m'2 <4 y 0< n'1 +n'2 < 4, para proporcionar la sal sódica de acuerdo con la reivindicación 1.
10. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la formulación muestra menos
descomposición en comparación con una formulación que comprende el compuesto representado por la fórmula 15 general (IV) en ausencia del compuesto representado por la fórmula general (III) .
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