Procedimiento de síntesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona y su aplicación en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

caracterizado porque el ácido

(3,4-dimetoxifenil)acético de fórmula (IV): **Fórmula**

se transforma en el compuesto de fórmula (V): **Fórmula**

donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3- dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano, el cual no se aísla y que se somete a una reacción de ciclación en medio ácido para obtener, después de aislamiento, el compuesto de fórmula (I).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09290466.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.

Inventor/es: LECOUVE, JEAN-PIERRE, LERESTIF, JEAN-MICHEL, BRIGOT, DANIEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D223/16 (Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > Formación o introducción de grupos funcionales... > C07B43/06 (de grupos amido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > Reacciones sin formación ni introducción de grupos... > C07B37/10 (Ciclación)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de síntesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona y su aplicación en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H- 3-benzacepin-2-ona, de fórmula (I), y a su aplicación en la síntesis de ivabradina, de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.

CHjO

ch3o

NH

(1)

El compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención es útil para la síntesis de ivabradina, de fórmula (II)

o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-

dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2/-/-3-benzacepin-2-ona,

de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.

La ivabradina, así como sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de las diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su clorhidrato.

Dicha patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (III):

y hace referencia a la publicación J. Med. Chem. 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504 para la preparación de este compuesto.

La vía de síntesis del compuesto de fórmula (III) descrita en esta publicación utiliza una reacción de alquilación del compuesto de fórmula (I):

La publicación arriba mencionada describe la preparación del compuesto de fórmula (I) utilizando como producto intermedio W-(2,2-dimetoxietil)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida, obtenida a partir de ácido (3,4-dimetoxifenil)acético. La ciclación de la fenilacetamida obtenida se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico en ácido acético, para obtener el compuesto de fórmula (I) con un rendimiento total de un 58% con respecto al ácido (3,4- dimetoxifenil)acético.

La publicación J. Med. Chem. 1991, vol. 34(3), 942-947 y la solicitud de patente europea EP 0 161 604 describen la síntesis del compuesto de fórmula (I) en la que se aíslan los compuestos intermedios.

Teniendo en cuenta el interés industrial de la ivabradina y de sus sales, era imprescindible encontrar un procedimiento eficiente que permitiera acceder en particular a la 7,8-dimetoxi-1,3- dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona de fórmula (I) con un excelente rendimiento.

Ahora bien, la solicitante ha comprobado que, sorprendentemente, aplicando unas condiciones de operación específicas, es posible obtener el compuesto de fórmula (I) a escala industrial con un rendimiento superior a un 92% y con una pureza química superior al 99,5%.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):

caracterizado porque el ácido (3,4-dimetoxifenil)acético de fórmula (IV):

se transforma en el compuesto de fórmula (V):

donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3- dioxolano o 1,3-dioxepano, que no se aísla y que se somete a una reacción de ciclación en medio ácido para obtener, después de aislamiento, el compuesto de fórmula (I).

En uno de los modos de realización preferentes de la invención, la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo mediante una transformación preliminar del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI):

donde X representa un átomo de halógeno o un grupo OCOR3, siendo R3 un grupo alquilo(C1- C6) lineal o ramificado, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo imidazol,

en un disolvente orgánico,

y después el compuesto de fórmula (VI) se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (VII):

donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3- dioxolano o 1,3-dioxepano,

en presencia de una base en un disolvente orgánico, 15 para obtener el compuesto de fórmula (V):

En otra forma de realización preferente de la invención, la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo por reacción con un compuesto de fórmula (VII):

donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3- dioxolano o 1,3-dioxepano,

en presencia de un agente de acoplamiento, en un disolvente orgánico,

para obtener el compuesto de fórmula (V):

Entre los agentes de acoplamiento que pueden utilizarse para la reacción de condensación del compuesto de fórmula (Vil) en el compuesto de fórmula (IV) se pueden mencionar, de forma no limitativa, los siguientes reactivos o parejas de reactivos: EDCI, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT, EDCI/NHS, DCC, DCC/HOBT, DCC/HOAT, DCC/NHS, HATU, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP, CDI, T3P.

Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para la reacción de condensación del compuesto de fórmula (Vil) en el compuesto de fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento se pueden mencionar, de forma no limitativa, tolueno, diclorometano, 2- metiltetrahidrofurano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y dioxano.

En una de las formas de realización preferentes de la invención, el compuesto de fórmula (V) no se aísla.

En una de las formas de realización preferentes de la invención, el compuesto de fórmula (VI) no se aísla.

El grupo X en el compuesto de fórmula (VI) representa preferentemente un átomo de cloro.

Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tolueno, diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y dioxano.

El disolvente orgánico preferente para la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) es diclorometano.

La temperatura de la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) preferentemente está entre 20 y 40°C.

El reactivo utilizado preferentemente para realizar la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) donde X representa un átomo de cloro es cloruro de tionilo.

La cantidad de cloruro de tionilo utilizada en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) está comprendida preferentemente entre 1 y 1,3 moles por mol de compuesto de fórmula (IV).

Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (Vil) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tolueno, diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano, clorobenceno,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):

caracterizado porque el ácido (3,4-dimetoxifenil)acético de fórmula (IV):

se transforma en el compuesto de fórmula (V):

donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3- dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,

el cual no se aísla y que se somete a una reacción de ciclación en medio ácido para obtener, después de aislamiento, el compuesto de fórmula (I).

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo mediante transformación preliminar del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI):

donde X representa un átomo de halógeno o un grupo OCOR3, siendo R3 un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo imidazol,

en un disolvente orgánico,

y después el compuesto de fórmula (VI) se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (VII):

3.

4.

6.

7. 25

8.

9.

donde los grupos R-¡ y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(Ci-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3- dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,

en presencia de una base, en un disolvente orgánico,

para obtener el compuesto de fórmula (V):

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo mediante reacción con un compuesto de fórmula (Vil):

donde los grupos y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(CrC6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3- dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,

en presencia de un agente de acoplamiento en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (V):

Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) no se aísla.

Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4, caracterizado porque, en el compuesto de fórmula (VI), X representa un átomo de cloro.

Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 o 5, caracterizado porque el disolvente utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) es diclorometano.

Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 6, caracterizado porque la temperatura de reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 20°C y 40°C.

Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 7, caracterizado porque el reactivo utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) es cloruro de tionilo.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, caracterizado porque la cantidad de cloruro de tionilo utilizada en la reacción de transformación del compuesto de fórmula

(IV) en el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 1 y 1,3 moles por mol de compuesto de fórmula (IV).

10. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 9, caracterizado porque el disolvente de la reacción entre los compuestos de las fórmulas

(VI) y (Vil) es diclorometano.

11. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 10, caracterizado porque la temperatura de la reacción entre los compuestos de las fórmulas (VI) y (Vil) está comprendida entre 0 y 40°C.

12. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 11,

caracterizado porque la cantidad de compuesto de fórmula (Vil) utilizada en la reacción

con el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (VI).

13. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 12, caracterizado porque la cantidad de amina utilizada en la reacción entre los compuestos

de las fórmulas (VI) y (Vil) está comprendida 1 y 1,3 moles por mol de compuesto de

fórmula (VI).

14. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 13, caracterizado porque la base utilizada en la reacción entre los compuestos de las fórmulas (VI) y (Vil) es piridina, DMAP o una amina terciaria.

15. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 14, caracterizado porque la amina

utilizada en la reacción entre los compuestos de las fórmulas (VI) y (Vil) es trietilamina.

16. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,

caracterizado porque la cantidad de ácido utilizada en la reacción de delación del compuesto de fórmula (V) está comprendida entre 5 y 15 moles por mol de compuesto

de fórmula (V).

17. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16,

caracterizado porque la temperatura de la reaedón de delación en medio ácido del compuesto de fórmula (V) está comprendida entre 0 y 40°C.

18. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17,

caracterizado porque el ácido utilizado para la ciclación del compuesto de fórmula (V) es

ácido sulfúrico concentrado.

19. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 18, caracterizado porque la cantidad de ácido sulfúrico concentrado utilizada en la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (V) está comprendida entre 1,5 y 3 mililitros por gramo de ácido (3,4-

dimetoxifenil)acético de fórmula (IV).

20. Procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto de fórmula (IV) se transforma en el compuesto de fórmula (I) según el procedimiento de la reivindicación 1, y después el compuesto de fórmula (I) se transforma en ivabradina.