PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS FARMACÉUTICOS.

Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (III),

en la que R representa un átomo de flúor o de cloro, y X representa un átomo de cloro o de bromo, mediante la halogenación ciclopropil-bencil-cetona de fórmula general (II), en la que R representa un átomo de flúor o cloro, caracterizado porque a. la halogenación se lleva a cabo en una mezcla de haluro de hidrógeno acuoso y peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de un disolvente miscible en agua o en presencia de un catalizador de transferencia de fase; o b. la halogenación se lleva a cabo en una mezcla de una sal de metal alcalino de haluro de hidrógeno acuoso, peróxido de hidrógeno acuoso y ácido sulfúrico

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/HU2008/000139.

Solicitante: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUKODO RESZVENYTARSASAG.

Nacionalidad solicitante: Hungría.

Dirección: KERESZTÚRI UT 30-38 1106 BUDAPEST HUNGRIA.

Inventor/es: MEZEI, TIBOR, PORCS-MAKKAY, MARTA, LUKACS, GYULA, SZULAGYI, JANOS, VOLK,BALAZS, MOLNÁR,Enikõ, VAJJON,Mária, BARKÓCZY,Jószef.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 27 de Noviembre de 2008.

Clasificación PCT:

  • C07C45/63 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 45/00 Preparación de compuestos que tienen grupos C=O unidos únicamente a átomos de carbono o hidrógeno; Preparación de los quelatos de estos compuestos. › por introducción de átomos de halógeno; por sustitución de átomos de halógeno por átomos de otros halógenos.
  • C07C49/567 C07C […] › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › conteniendo átomos de halógeno.
  • C07D495/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania, Bosnia y Herzegovina, Bulgaria, República Checa, Estonia, Croacia, Hungría, Islandia, Noruega, Polonia, Eslovaquia, Turquía, Malta, Serbia.

PDF original: ES-2374787_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de productos intermedios farmacéuticos. La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de feniletanonas de 2-halógeno-1-ciclopropil-2sustituidas de fórmula (III) mediante la halogenación de feniletanonas de 1-ciclopropil-2-sustituidas de fórmula general (II) en las que la halogenación se lleva a cabo en la mezcla de haluro de hidrógeno acuoso y peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de un disolvente miscible en agua o en presencia de un catalizador de transferencia de fase; o la halogenación se realiza en la mezcla de ácidos sulfúrico y una sal de metal alcalino de haluro de hidrógeno acuoso. El procedimiento puede aplicarse preferentemente a escala industrial. Antecedentes de la invención Los compuestos de feniletanona 2-halógeno-1-ciclopropil-2-sustituida de fórmula general (III) son compuestos de partida importantes de derivados de tetrahidro-tienopiridina que se utilizan en la terapia farmacéutica. Uno de los representantes más importantes de los derivados de tetrahidro-tienopiridina es el compuesto de fórmula (I) a saber el acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-ilo, que presenta la denominación internacional no comercial de prasugrel, utilizado para la prevención y el tratamiento de la trombosis y el tromboembolismo. El inhibidor de plaquetas prasugrel, sus derivados, y el procedimiento para su preparación fue descrito por primera vez en la patente húngara nº 218.785 y en la patente húngara nº 211.876 y en sus equivalentes. El objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de feniletanona 2-halógeno-1ciclopropil-2-sustituida de fórmula general (III), que constituyen una parte estructural muy importante de los compuestos mencionados anteriormente. El procedimiento de la invención se puede aplicar muy bien a escala industrial y permite la preparación de compuestos de fórmula general (III) con gran pureza. En el procedimiento de preparación de prasugrel, y el de otros compuestos inhibidores de plaquetas eficaces con una estructura química similar, los productos intermedios clave son compuestos de feniletanona 2-halógeno-1- ciclopropil-2-sustituidos de fórmula general (III), que pueden tener diferentes sustituyentes en el anillo aromático. El representante más importante de éstos es el compuesto de fórmula (IV), que está sustituido por un átomo de flúor en posición 2. En la bibliografía se conocen solamente unos pocos procedimientos de preparación para la síntesis de compuestos de fórmula general (III) y estos procedimientos son estrictamente aplicables a escala industrial. Según el procedimiento de preparación descrito en la patente húngara nº 218.785 y en la patente húngara nº 211.876 los compuestos de ciclopropilo de fórmula general (III) se preparan por bromación de compuestos de ciclopropilbencilcetona de fórmula (II) en tetracloruro de carbono, con una cantidad aproximadamente equimolar de N-bromosuccininida, en presencia de peróxido de dibenzoilo en ebullición durante 8 horas. El rendimiento del procedimiento es del 83%, cuando se prepara un compuesto de formula general (III), en la que R representa el átomo de cloro en la posición 2 y X representa el átomo de bromo. En la solicitud de patente US nº 2003/134872 se describe un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (IV) en condiciones similares, en la que el compuesto de fórmula (IV) se obtiene por purificación usando cromatografía en columna y el rendimiento de la reacción es del 68%. El inconveniente de los procedimientos de preparación mencionados anteriormente es que la N-bromosuccinimida se descompone parcialmente durante la bromación, conduciendo a la formación de bromo elemental. El bromo es una molécula muy corrosiva, por lo tanto la utilización del bromo requiere condiciones especiales y materiales estructurales especiales. Incluso la menor contaminación con hierro puede aumentar la cantidad de los subproductos obtenidos durante la halogenación. Según el procedimiento de preparación descrito en la patente US nº 5.874.581 mediante la activación del compuesto de fórmula (II), en la que R representa un átomo de flúor en la posición 2, se obtiene el compuesto de fórmula (III), en la que X se sustituye por un átomo de cloro. La reacción se lleva a cabo en diclorometano, a una temperatura de 5ºC con cloruro de sulfurilo o con cloro gaseoso. Después de la preparación, la pureza del producto en bruto obtenido es del 80% según las mediciones por CG, éste se utiliza a continuación para la preparación de prasugrel sin purificación. El inconveniente del procedimiento es que el cloruro de sulfurilo reacciona muy fácilmente con agua y el cloro gaseoso formado durante la reacción es tóxico y explosivo. Tanto el cloruro de sulfurilo como el cloro pueden manipularse en las reacciones químicas solamente en un aparato especial y con requisitos de seguridad muy estrictos. Los inconvenientes comunes de los procedimientos mencionados anteriormente son que la halogenación se lleva a cabo en hidrocarburos clorados (en tetracloruro de carbono o diclorometano). Estos disolventes, especialmente el tetracloruro de carbono, son disolventes muy tóxicos y su aplicación a escala industrial casi nunca resulta permisible. 2 E08853527 13-12-2011   Otro inconveniente de los procedimientos es que la purificación del producto en bruto se lleva a cabo por cromatografía en columna. Este procedimiento de purificación no es adecuado para la preparación de una gran cantidad de producto final a escala industrial. Se necesita una gran cantidad de reactivos para la purificación, por lo tanto el procedimiento es más costoso y también presenta inconvenientes para el medio ambiente. El objetivo de la presente invención consiste en evitar los inconvenientes de los procedimientos anteriores y desarrollar un procedimiento de preparación económico y sencillo con buen rendimiento, que pueda aplicarse de manera ventajosa a escala industrial. El objetivo adicional de la presente invención consiste en desarrollar un procedimiento de preparación, en el que se evite la utilización de disolventes clorados y otros reactivos, que son contaminantes para el medio ambiente y para desarrollar un procedimiento, que transcurre sin purificación por cromatografía en columna. Los objetivos mencionados anteriormente se alcanzan mediante el procedimiento de preparación de la presente invención. Sumario de la invención El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (III), en la que R representa un átomo de flúor o de cloro, y X representa un átomo de cloro o de bromo, a partir de ciclopropil-bencil-cetona de fórmula general (II), en la que R representa un átomo de flúor o cloro, por halogenación. La halogenación se lleva a cabo en la mezcla de haluro de hidrógeno acuoso y peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de un disolvente miscible en agua o en presencia de un catalizador de transferencia de fase; o en la mezcla de ácido sulfúrico y una sal de metal alcalino de haluro de hidrógeno acuoso y de peróxido de hidrógeno acuoso. La halogenación según la presente invención, en la que se lleva a cabo en una mezcla de haluro de hidrógeno acuoso y de peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de 1 a 5 equivalentes molares preferentemente de 2 a 4 equivalentes molares de haluro de hidrógeno acuoso, y de 1 a 10 equivalentes molares preferentemente 4 a 6 equivalentes molares de peróxido de hidrógeno acuoso. En la reacción, se utiliza la solución de bromuro de hidrógeno acuoso o la solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético o bromuro de hidrógeno gaseoso, preferentemente solución de bromuro de hidrógeno acuoso al 48% p/p y una solución de peróxido de hidrógeno acuoso, preferentemente una solución de peróxido de hidrógeno acuoso del 25 al 40% p/p. La solución miscible en agua utilizada en la halogenación, que se lleva a cabo en una mezcla de haluro de hidrógeno acuoso y de peróxido de hidrógeno acuoso, es preferentemente dioxano, ácido acético, tetrahidrofurano o alcohol C1-4, con una cadena lineal o ramificada, preferentemente alcohol metílico, alcohol etílico o alcohol isopropílico. Cuando el procedimiento de preparación de la presente invención se lleva a cabo sin adición de disolvente, el catalizador de transferencia de fase aplicado es sal de amonio cuaternario, preferentemente cloruro de benciltietrilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltietrilamonio o bromuro de tetrabutilamonio. 3 E08853527 13-12-2011   La reacción según la presente invención, en la que la halogenación del compuesto de fórmula general (III) se lleva a cabo en la mezcla de ácido sulfúrico y de una sal de metal alcalino... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (III), en la que R representa un átomo de flúor o de cloro, y X representa un átomo de cloro o de bromo, mediante la halogenación ciclopropil-bencil-cetona de fórmula general (II), en la que R representa un átomo de flúor o cloro, caracterizado porque a. la halogenación se lleva a cabo en una mezcla de haluro de hidrógeno acuoso y peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de un disolvente miscible en agua o en presencia de un catalizador de transferencia de fase; o b. la halogenación se lleva a cabo en una mezcla de una sal de metal alcalino de haluro de hidrógeno acuoso, peróxido de hidrógeno acuoso y ácido sulfúrico. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de 1 a 5 equivalentes molares de haluro de hidrógeno acuoso y de 1 a 10 equivalentes molares de peróxido de hidrógeno acuoso, calculados para el compuesto de fórmula (II). 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de 2 a 4 equivalentes molares de haluro de hidrógeno acuoso y de 4 a 6 equivalentes molares de peróxido de hidrógeno acuoso, calculados para el compuesto de fórmula (II). 4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la reacción se utiliza la solución de bromuro de hidrógeno acuoso o la solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético o bromuro de hidrógeno gaseoso, preferentemente la solución de bromuro de hidrógeno acuoso al 48%. 5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la reacción se utiliza la solución acuosa de peróxido de hidrógeno, preferentemente una solución de peróxido de hidrógeno acuoso del 25 al 40% en peso. 6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente miscible en agua es dioxano, ácido acético, tetrahidrofurano o alcohol C1-4, que presenta una cadena lineal o ramificada, preferentemente alcohol metílico, alcohol etílico o alcohol isopropílico. 7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fase es sal de amonio cuaternario, preferentemente cloruro de benciltietril-amonio, cloruro de tetrabutil-amonio, bromuro de benciltrietil-amonio o bromuro de tetrabutil-amonio. 8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de metal alcalino es bromuro sódico, cloruro sódico, bromuro potásico o cloruro potásico. 12 E08853527 13-12-2011   9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la reacción se utilizan 1 a 5 equivalentes molares de sales de metal alcalino y 2 a 10 equivalentes molares de solución de peróxido de hidrógeno acuoso. 10. Procedimiento para la preparación de la fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (III), en la que R representa un átomo de flúor en la posición 2, y X representa un átomo de cloro o de bromo caracterizado porque el compuesto ciclopropilbencilcetona de fórmula (II) en la que R representa un átomo de flúor en la posición 2, es halogenado en una mezcla de haluro de hidrógeno acuoso y peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de un disolvente miscible en agua o en presencia de un catalizador de trasferencia de fase; o la halogenación se realiza en una mezcla de ácido sulfúrico y una sal de metal alcalino de haluro de hidrógeno acuoso, y el compuesto obtenido de fórmula (III), 13 E08853527 13-12-2011   en la que R representa un átomo de flúor en la posición 2, y X representa un átomo de cloro o de bromo se convierte a continuación en un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo según los procedimientos conocidos. 14 E08853527 13-12-2011   E08853527 13-12-2011   16 E08853527 13-12-2011

 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas, del 1 de Julio de 2020, de Icahn School of Medicine at Mount Sinai: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, donde: R1 es CN, S(O)jAr1 o S(O)k(alquilen C1-6)Ar1; j es 0, 1 o 2; k es 0, 1 o 2; […]

Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos, del 24 de Junio de 2020, de Cadent Therapeutics, Inc: Un compuesto representado por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: los anillos A y B son un sistema heteroaromático […]

Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK, del 24 de Junio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: […]

Compuestos de piridina heterocíclicos de cinco miembros y método de preparación y uso de los mismos, del 3 de Junio de 2020, de SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES: Un compuesto de piridina fusionado con heterociclo de 5 miembros que tiene una estructura de Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables o solvatos […]

Derivados de 2-(pirimidin-5-il)-tiopirimidina como moduladores de Hsp70 y Hsc70 para el tratamiento de trastornos proliferativos, del 13 de Mayo de 2020, de Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Un compuesto de la fórmula 2a **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: […]

Inhibidores de EZH2 (potenciador del homólogo Zeste 2), del 13 de Mayo de 2020, de Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited: Un compuesto según la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: representa un enlace sencillo […]

Compuestos herbicidas, del 13 de Mayo de 2020, de SYNGENTA PARTICIPATIONS AG: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal o N-óxido del mismo; en donde A1 es CR1 o N; R1 es hidrógeno, alquilo C1- C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi […]

Compuestos de tienopirrol y usos de los mismos como inhibidores de luciferasas procedentes de Oplophorus, del 6 de Mayo de 2020, de PROMEGA CORPORATION: Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace; X es […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .