Un procedimiento mejorado para la preparación de montelukast y sus sales farmaceúticamente aceptables.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de montelukast sódico de fórmula (I),

**Fórmula**que comprende:

a) Hacer reaccionar un compuesto de (S)-bencenopropanol-α-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-2-(1- 10 hidroxi-1-metil-etil)-α-metanosulfonato de fórmula (II) **FFórmula**

con un compuesto de éster metílico de 1-(mercaptometil)ciclopropano de fórmula (V) **Fórmula**

en presencia de un disolvente aprótico polar con o sin una combinación de disolventes alcohólicos C1- C4, y una base fuerte, b) Opcionalmente aislar el compuesto de fórmula (VI) **Fórmula**

Un procedimiento mejorado para la preparacion de montelukast y sus sales farmceuticamente aceptables.

La presente invención se relaciona con un método mejorado para la preparación de ácido [R- (E) -1[[[1-[3-[2-[7cloro-2-quinolinil]etenil]fenil]-3-[2- (1-hidroxi-1-metiletil) fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacético (montelukast) y sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente sal de sodio. Puede representarse como Fórmula (I) .

Fórmula (I)

El montelukast sódico es un antagonista del leucotrieno y es útil en el tratamiento del asma así como de otras afecciones mediadas por leucotrienos, como inflamación y alergias. EP480717 divulga ciertos compuestos de quinolina sustituida incluyendo la sal de sodio del ácido [R- (E) -1[[[1-[3[2-[7-cloro-2-quinolinil]etenil]fenil]-3-[2- (1-hidroxi-1-metiletil) fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacético (sal sódica de montelukast) , métodos para su preparación y métodos de formulaciones farmacéuticas utilizando estos compuestos en mamíferos, especialmente en humanos.

El procedimiento para la preparación comprende hacer reaccionar 2- (2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-cloro-2quinolinil) etenil) fenil) -3-metanosulfoniloxi) propil) fenil) -2-propoxi) tetrahidropirano con acetato de metil-1 (acetiltiometil) ciclopropano en presencia de hidracina, carbonato de cesio y acetonitrilo como disolvente para obtener el éster de metilo de montelukast en forma protegida de pirano. El compuesto protegido se hace reaccionar además con p-toluensulfonato de piridinio, hidróxido sódico, en una mezcla de metanol y

tetrahidrofurano como disolvente para dar montelukast sódico de fórmula (I) . El documento US 5, 614, 632 divulga la preparación de ácido 1- (mercaptometil) ciclopropano acético, el cual es un producto intermedio clave para la separación de montelukast sódico. Dicha patente reivindicó un procedimiento mejorado para la preparación de montelukast sódico incluyendo el procedimiento de preparación de sus productos intermedios clave. El procedimiento comprende la generación del dianión dilitio del ácido acético de 1

(mercaptometil) ciclopropano y a continuación la condensación con 2- (2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-cloro-2quinolinil) etenil) fenil) -3- (metanosulfoniloxipropil) fenil) -2-propanol (referido como alcohol mesilado) para dar montelukast. Además se convierte en su sal sódica correspondiente mediante sal de diciclohexilo amina. La patente también divulga el procedimiento de preparación del alcohol mesilado, que comprende hacer reaccionar benzoato de metil-2- (3 (S) - (3- (2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3-hidroxipropilo con cloruro de metil magnesio para dar un diol, el cual se convierte además al alcohol mesilado por reacción con metanol cloruro de sulfonilo. El procedimiento para la preparación del benzoato arriba descrito se divulga en EP 480717 (ejemplo 146, etapa-2) , que implica el empleo de (-) B-clorodiisopinocamfenilborano como agente reductor aquiral. Dicha patente también reivindica el procedimiento para la preparación de sal sódica de montelukast cristalina. El documento US 2005/234241 (A1) divulga un procedimiento para preparar montelukast que implica el

compuesto de fórmula (VI) donde X = -CN o –CONH2

donde X = -CN o –CONH2. WO 2004/108679 (A1) divulga un método para la preparación de la sal sódica del ácido montelukast en forma amoría. El método comprende la siguientes etapas: (a) generar el dianión dilitio del ácido acético de 1 (mercaptometil) ciclopropano mediante reacción con alquil litio, (b) acoplamiento de dicho dianión con mesilato húmedo para dar montelukast ácido en forma cruda, (c) obtener la sal diciclohexilamina (DCHA) en forma cruda mediante adición de DCHA al ácido crudo obtenido en la etapa anterior (b) , (d) purificar y convertir dicha sal DCHA en forma cruda a montelukast ácido en forma pura, y (e) hacer reaccionar el montelukast ácido puro en un disolvente polar prótico con una fuente de iones sodio seguido de evaporación del disolvente y trituración del residuo con un disolvente inmiscible en agua apolar. Muchas otras patentes relacionadas divulgan el procedimiento para la preparación de montelukast y sus productos intermedios, pero ninguna de estas patentes está relacionada con el procedimiento de la presente invención. Los procedimientos del estado de la técnica implican un mayor número de etapas que incluyen la protección y subsiguiente desprotección del diol intermedio, el empleo de materiales de partida pelig) osos y costoso como el n-butil litio en reacciones típicas, por ejemplo, a muy bajas temperaturas (-25 ºC) . Los procedimientos de las referencias del estado de la técnica implican un trabajo tedioso para aislar el producto requerido y así resulta en ciclos de tiempo en exceso, que a su vez convierten el procedimiento en más costoso y menos favorable ecológicamente, por tanto el procedimiento no es recomendable para su ampliación a escala comercial. Puesto que el montelukast sódico es útil para el tratamiento del asma, es importante disponer de un procedimiento rentable y comercialmente viable para preparar el compuesto de fórmula (I) . Por ello el objetivo principal de la presente invención es preparar montelukast sódico en un procedimiento mejorado, que sea rentable, comercialmente viable y no pelig) oso. El montelukast sódico se prepara en la presente invención en un procedimiento mejorado que es rentable y el montelukast sódico obtenido mediante este procedimiento es adecuado para formulaciones farmacéuticas.

Desventajas de los procedimientos del estado de la técnica La utilización de n-butil litio conduce a aumentar el coste del producto y es altamente inflamable y peligroso, necesita de equipo especial para el manejo del reactivo, necesita atención personal a lo largo del procedimiento. La utilización de hidróxido sódico para la preparación de montelukast sódico (fórmula-I) a partir de montelukast produce agua como producto secundario, conduce a la formación de material gomoso; así que la eliminación de agua es esencial, ello conduce a un procedimiento prolongado. Los procedimientos del estado de la técnica enseñan la conversión de sal de amina de montelukast en montelukast ácido libre; entonces la conversión a su sal de sodio necesita más tiempo. La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de montelukast sódico, como se describe en las reivindicaciones. La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de una sal de sodio de montelukast. El procedimiento mejorado de la presente invención comprende; Hacer reaccionar el compuesto (S) -bencenopropanol-α-[3-[2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil]fenil]-2- (1-hidroxi-1-metiletil) -α-metanosulfonato de fórmula (II) con el compuesto de ácido 1- (mercaptometil) ciclopropano acético de fórmula (III) en presencia de álcalis o carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio o una base fuerte como alcóxido de metal alcalino o alcalino térreo, esto es, butóxido terciario de potasio, métoxido de sodio, etóxido de sodio, en un disolvente aprótico polar adecuado con o sin combinación de disolventes C1-C4 alcohólicos como metanol, etanol, preferiblemente metanol, y después el tratamiento con una amina orgánica de fórmula general R-NH2 en un disolvente adecuado seleccionado de los disolventes cetónicos como acetona, butanona, o disolventes éster como acetato de etilo, acetato de propilo, preferiblemente acetona y acetato de etilo, da un compuesto correspondiente de sal de amina de montelukast de fórmula (IV) , y a continuación convertir el compuesto de la correspondiente sal de amina de montelukast en su sal de sodio de Fórmula (I) (montelukast sódico) utilizando una fuente de sodio en metanol.

Ventajas con respecto a procedimientos del estado de la técnica El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de montelukast sódico utilizando una base simple como metóxido de sodio o butóxido terciario de potasio en lugar de n-butil litio, la cual es fácil de manejar y no necesita de ningún equipo especial. Utilización de metóxido de sodio para la preparación de montelukast sódico (Fórmula-I) a partir de montelukast produce metanol como producto secundario y eliminación de metanol es muy fácil y da el polvo de flujo libre. Puesto que la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de montelukast sódico sin conversión de sal de amina de montelukast a montelukast ácido libre, esto da lugar a un reducción del tiempo de ciclo. Rendimiento más alto obtenido utilizando carbonato de cesio. Introducir los lavados tolueno/hexanos despues de completada la reacción de condensación para eliminar... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de montelukast sódico de fórmula (I) ,

Fórmula (I) que comprende: 10 a) Hacer reaccionar un compuesto de (S) -bencenopropanol-α-[3-[2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil]fenil]-2- (1hidroxi-1-metil-etil) -α-metanosulfonato de fórmula (II)

Fórmula (II) con un compuesto de éster metílico de 1- (mercaptometil) ciclopropano de fórmula (V)

Fórmula (V)

20

en presencia de un disolvente aprótico polar con o sin una combinación de disolventes alcohólicos C1-

C4, y una base fuerte,

b) Opcionalmente aislar el compuesto de fórmula (VI)

25

Fórmula (VI)

o hidrolizar in situ el compuesto con una base inorgánica en un disolvente adecuado seleccionado de disolventes hidrocarbonados, preferentemente tolueno,

c) Tratar el producto obtenido de la etapa b) con un compuesto de amina orgánica seleccionada de diciclohexilamina, terc-butilamina o isopropilamina, en un disolvente adecuado seleccionado de disolventes cetónicos o disolventes éster para dar una sal respectiva del compuesto de fórmula (IV)

Fórmula (IV)

d) Opcionalmente purificar la sal de amina correspondiente del compuesto de montelukast de fórmula (IV) utilizando disolventes hidrocarbonados o disolventes cetónicos o mezclas de los mismos, y 10 e) Convertir el compuesto de sal de amina orgánica de montelukast de fórmula (IV) en su sal de sodio de Fórmula (I) utilizando una fuente de sodio en metanol.

2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de montelukast sódico de fórmula (I)

Fórmula (I) que comprende: 20 a) Hacer reaccionar un compuesto de (S) -bencenopropanol-α-[3-[2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil]fenil]-2- (1hidroxi-1-metil-etil) -α-metanosulfonato de fórmula (II)

Fórmula (II) con un compuesto de 1- (mercaptometil) ciclopropano acetonitrilo de fórmula (VII)

Fórmula (VII)

en presencia de un disolvente aprótico polar con o sin una combinación de disolventes alcohólicos C1-C4, y una base fuerte,

b) Opcionalmente aislar el compuesto de fórmula (VIII)

Fórmula (VIII)

o hidrolizar in situ el compuesto con una base inorgánica en un disolvente adecuado seleccionado de disolventes hidrocarbonados, preferentemente tolueno,

c) Tratar el producto obtenido de la etapa b) con un compuesto de amina orgánica seleccionada de diciclohexilamina, terc-butilamina o isopropilamina, en un disolvente adecuado seleccionado de 15 disolventes cetónicos o disolventes éster para dar una sal respectiva del compuesto de fórmula (IV)

Fórmula (IV)

d) Opcionalmente purificar la sal amina correspondiente del compuesto montelukast de fórmula (IV) utilizando disolventes hidrocarbonados o disolventes cetónicos o mezclas de los mismos, y e) Convertir el compuesto de sal de amina orgánica de montelukast de fórmula (IV) en su sal de sodio de Fórmula (I) utilizando un fuente de sodio en metanol.

2.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, comprendiendo al menos una de las siguientes: i) una etapa a) donde la base fuerte es seleccionada de alcóxidos de metal alcalino o alcalino-térreo, particularmente de butóxido terciario de potasio, metóxido sódico y etóxido sódico, preferentemente metóxido sódico en DMSO/metanol;

ii) una etapa b) donde la base inorgánica se selecciona de hidróxidos de metal alcalino; 30 iii) una etapa c) donde el disolvente adecuado se selecciona de acetona, butanona, acetato de etilo y acetato de propilo; iv) una etapa d) donde el disolvente hidrocarbonado se selecciona de tolueno, hexanos, heptano, acetona o mezclas de los mismos.

3.

4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto montelukast sódico de fórmula (I)

Fórmula (I) que comprende:

a) Hacer reaccionar un compuesto de (S) -bencenopropanol-α-[3-[2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil]fenil]-2- (1hidroxi-1-metil-etil) -α-metanosulfonato de fórmula (II)

Fórmula (II) con un compuesto de ácido 1- (mercaptometil) ciclopropano acético de fórmula (III)

Fórmula (III)

o un compuesto de éster metílico del ácido 1- (mercaptometil) ciclopropano acético de fórmula (V)

Fórmula (V)

o un compuesto de 1- (mercaptometil) ciclopropano acetonitrilo de fórmula (VII)

Fórmula (VII)

25

en presencia de un disolvente aprótico polar con o sin una combinación de disolventes alcohólicos C1-

C4, y un carbonato de metal alcalino o alcalino térreo,

b) Parar la mezcla de reacción con agua y añadir hidróxido sódico a la mezcla de reacción y extraer

después la mezcla de reacción con disolventes inmiscibles en agua para eliminar impurezas,

30 c) Disminuir el pH de la mezcla de reacción añadiendo ácido acético y extraer después el montelukast con

un disolvente adecuado seleccionado de disolventes éster y disolventes clorados, preferentemente

disolventes éster,

d) Tratar el producto obtenido de la etapa c) con un compuesto de amina orgánica seleccionado de

diciclohexilamina, terc-butilamina o isopropilamina, en un disolvente adecuado seleccionado de

35 disolventes cetónicos o disolventes éster para dar la sal respectiva del compuesto de fórmula (IV) ,

Fórmula (IV)

e) Purificar opcionalmente la sal de amina correspondiente de montelukast utilizando disolventes 5 hidrocarbonados o disolventes cetónicos o mezclas de los mismos, y f) Convertir la sal de amina orgánica del compuesto de montelukast de fórmula (IV) en su sal sódica de Fórmula (I) utilizando una fuente de sodio en metanol.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, comprendiendo al menos una de las siguientes:

i) una etapa a) donde el carbonato alcalino es carbonato de cesio, preferentemente carbonato de cesio en DMSO/metanol; ii) una etapa b) donde el disolvente inmiscible en agua se selecciona de disolventes hidrocarbonados, disolventes clorados, disolventes éster, preferentemente disolventes hidrocarbonados; más preferentemente tolueno; iii) una etapa d) donde el disolvente adecuado se selecciona de acetona, butanona, acetato de etilo y acetato de propilo; iv) una etapa e) donde el disolvente hidrocarbonado se selecciona de tolueno, hexanos y heptano, y el disolvente cetónico es acetona.

2.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de montelukast sódico de fórmula (I)

Fórmula (I)

que comprende: a) Hacer reaccionar la sal de amina orgánica del compuesto de montelukast de fórmula (IV)

30 Fórmula (IV)

con una fuente de sodio en metanol,

b) Eliminar la amina orgánica por extracción de la mezcla de reacción con disolventes que son inmiscibles

en metanol, y concentrar el metanol, y

35 c) disolver el producto obtenido de la etapa b) en tolueno y saturar el tolueno con heptano para dar el

compuesto de montelukast sódico de fórmula (I) .

7. El procedimiento de la reivindicación 6, donde en la etapa a) la fuente de sodio es metóxido de sodio.

8. El procedimiento de la reivindicación 6, donde en la etapa b) el disolvente para extraer la mezcla de reacción se selecciona de hexanos y heptano. 9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de montelukast sódico de fórmula (I)

Fórmula (I) que comprende:

a) Hacer reaccionar un compuesto de (S) -bencenopropanol-α-[3-[2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil]fenil]-2- (115 hidroxi-1-metil-etil) -α-metanosulfonato de fórmula (II)

Fórmula (II) con un compuesto de ácido 1- (mercaptometil) ciclopropano acético de fórmula (III)

Fórmula (III)

25 en presencia de un disolvente aprótico polar con o sin una combinación de disolventes alcohólicos C1-

C4, y una base fuerte,

b) Parar la mezcla de reacción con agua y añadir hidróxido sódico a la mezcla de reacción y extraer

después la mezcla de reacción con disolventes inmiscibles en agua para eliminar impurezas,

c) Disminuir el pH de la mezcla de reacción añadiendo ácido acético, y extraer después el montelukast con

30 un disolvente adecuado seleccionado de disolventes éster y disolventes clorados,

d) Tratar el producto obtenido de la etapa c) con una amina orgánica seleccionada de diciclohexilamina,

terc-butilamina o isopropilamina, en un disolvente adecuado seleccionado de disolventes cetónicos o

Fórmula (IV)

e) Purificar opcionalmente la sal de amina correspondiente del compuesto de montelukast de fórmula (IV) utilizando disolventes hidrocarbonados o disolventes cetónicos o mezclas de los mismos, y f) Convertir la sal de amina orgánica del compuesto de montelukast de fórmula (IV) en su sal sódica de 5 Fórmula (I) utilizando una fuente de sodio en metanol.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, comprendiendo al menos una de las siguientes:

i) una etapa a) donde la base fuerte se selecciona de alcóxidos de metal alcalino o alcalino térreo,

particularmente butóxido terciario de potasio, metóxido de sodio y etóxido de sodio, preferentemente metóxido de sodio en DMSO/metanol; ii) una etapa b) donde el disolvente inmiscible en agua se selecciona de disolventes hidrocarbonados, disolventes clorados y disolventes éster, preferentemente de disolventes hidrocarbonados; iii) una etapa c) donde el disolvente adecuado para extraer se selecciona de disolventes éster y

disolventes clorados, preferentemente disolventes éster; iv) una etapa d) donde el disolvente adecuado se selecciona de acetona, butanona, acetato de etilo y acetato de propilo; v) una etapa e) donde el disolvente hidrocarbonado se selecciona de tolueno, hexanos, heptano y acetona, o mezclas de los mismos.

2.

11. El procedimiento de la reivindicación 9, donde en la etapa b) el disolvente inmiscible en agua para extraer se selecciona de disolventes hidrocarburos, y preferentemente es tolueno.