Procedimiento de preparación de nebivolol.

Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula **Fórmula**

en la que X es un átomo de halógeno

, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula **Fórmula**

en la que R es un grupo alquilo de C1-C6; con un derivado de halometillitio de fórmula Li-CH2-X en la que X es tal como se ha definido anteriormente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2009/051775.

Solicitante: ZACH SYSTEM.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: Z.I., La Croix Cadeau 49240 Avrille FRANCIA.

Inventor/es: BURGOS, ALAIN, DERRIEN,YVON, CHENARD,ERIC.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D311/58 (con sustituyentes diferentes a los átomos de oxígeno o azufre en las posiciones 2 ó 4)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D407/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D311/66 (con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en la posición 2)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de preparación de nebivolol.

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de nebivolol y, más particularmente, a un procedimiento mejorado para la síntesis de una alfa-halocetona de fórmula

intermedio clave en la preparación de nebivolol.

DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

El nebivolol (en lo sucesivo NBV) es una mezcla de cantidades iguales de [2S[2R*[R[R*]]]]ï?¡, ï?¡'-[imino-bis (metilen) ]bis[6-fluoro-croman-2-metanol] (en lo sucesivo d-NBV) de fórmula (IA)

y de su enantiómero [2R[2S*[S[S*]]]] (en lo sucesivo /-NBV) de fórmula (IB)

El nebivolol se caracteriza por sus propiedades de bloqueo de los receptores ï?¢-adrenérgicos y es útil para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial. Presenta propiedades básicas y puede ser transformado en sus sales de adición mediante tratamiento con los ácidos apropiados. La sal de adición de ácido clorhídrico es el 15 producto comercializado.

En la técnica se dice que la síntesis de estructuras moleculares de ï?¡, ï?¡'-[imino-bis (metilen) ]bis[croman-2-metanol] es un desafío para el experto en la materia, dado que los 4 átomos de carbono asimétricos producen una mezcla de 16 estereoisómeros (en el caso de sustituciones asimétricas) o una mezcla de 10 estereoisómeros (en el caso de sustituciones simétricas) . Pueden producirse en total 10 estereoisómeros como el que aparece debido a la presencia 20 de simetría en la estructura del nebivolol La bibliografía menciona varios procedimientos para la preparación de nebivolol La patente EP 145067 describe un procedimiento de preparación de NBV que comprende la síntesis de mezclas diaestereoisoméricas de derivados de cromano-epóxido de acuerdo con el esquema de síntesis a continuación

El 6-fluorocromancarboxilato de etilo derivado de la esterificación del ácido correspondiente se reduce con dihidrobis- (2-metoxietoxi) -aluminato de sodio en alcohol primario; el producto reacciona con cloruro de oxalilo y a continuación con trietilamina a -60º C para dar el aldehído racémico correspondiente que se transforma a continuación en epóxido en forma de una mezcla de estereoisómeros (R, S) , (S, R) , (R, R) y (S, S) .

Dichos derivados de epóxido son los intermedios clave del procedimiento.

La patente EP 334429 describe principalmente el mismo procedimiento de síntesis mencionado en la patente anterior y se refiere, particularmente, a la preparación de los isómeros ópticos únicos (R, S, S, S) y (S, R, R, R) de NBV.

El ácido 6-fluorocromancarboxílico se desdobla, en este caso, en enantiómeros únicos mediante tratamiento con (+) -5 deshidroabietilamina. Dichos enantiómeros únicos se transforman por separado en sus epóxidos correspondientes dando como resultado una mezcla de dos diaestereoisómeros. El siguiente esquema de síntesis describe, por ejemplo, la conversión del derivado de S-ácido.

La solicitud de patente internacional también en tramitación WO 2008/040528 a nombre del mismo solicitante 10 describe un procedimiento mejorado para la preparación de 6-fluorocromano-epóxidos mediante una alfa-halocetona que comprende la conversión de un 6-fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-carboxilato de alquilo o de arilo en 2-halo-1- (6-fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il) -etanona; la reducción de dicho derivado de alfa-halocetona para dar 2-halo-1- (6-fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il) -etanol correspondiente; y la ciclación en presencia de una base para dar un derivado de epóxido en forma de una mezcla de cuatro estereoisómeros. 15

Dicha etapa de conversión se realiza, en particular, mediante reacción de un cromancarboxilato de alquilo o de arilo con un iluro de sulfoxonio para dar el iluro de cetosulfoxonio que se transforma en una alfa-halocetona mediante reacción con ácidos halogenhídricos anhidros opcionalmente producidos in situ.

La solicitud de patente internacional WO 2008/010022 (Cimex Pharma and Industr y of Zurich) describe un procedimiento de fabricación de nebivolol racémico y de sus enantiómeros puros y de sales farmacéuticamente 20 aceptables de estos.

El procedimiento comprende, entre otras cosas, la provisión de una alfa-halocetona racémica de fórmula

y su conversión en 6-fluoro-cromano-epóxido; en particular dicha provisión de un compuesto de fórmula V comprende 25

(1) la transformación de un compuesto de fórmula

en un derivado de ácido activado;

(2) la reacción del derivado de ácido activado con un ácido de Meldrum en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula 30

(3) la conversión del compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula

en la que R es un átomo de hidrógeno o COOR' y en la que R' es un grupo alquilo de C1-C6 o arilo-alquilo de C1; y 5

(4) la halogenación del compuesto de fórmula IV y la realización opcional de una hidrólisis y de una descarboxilación para dar el compuesto de fórmula V.

Resulta, de acuerdo con la técnica anterior, que las alfa-halocetonas desempeñan un papel esencial en la preparación de derivados de 6-fluoro-cromano-epóxido y, a su vez, del ingrediente farmacéutico, nebivolol.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN 10

De este modo, sería deseable estudiar otros procedimientos de preparación del intermedio de fórmula I en una forma racémica o de sus estereoisómeros únicos con buenos rendimientos y en condiciones más favorables desde el punto de vista de una aplicación a escala industrial.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto ahora de manera sorprendente otra síntesis fácil y eficaz de derivados de 2-halo-1- (6-fluoro-3, 4-15 dihidro-2H-cromen-2-il) -etanona, intermedios clave en la preparación de nebivolol, que permita suprimir las desventajas de los procedimientos descritos en la técnica anterior.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Un primer objeto de la presente invención es, por consiguiente, un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 20

en la que X es un átomo de halógeno, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula

en la que R es un grupo alquilo de C1-C6; con un derivado de halometillitio.

Los compuestos de fórmula VI son intermedios conocidos en la preparación de NBV, cuya preparación se ha 25 descrito ampliamente en la técnica, remítase por ejemplo a las patentes EP 145067 y EP 334429 mencionadas anteriormente.

El halometillitio de acuerdo con la invención puede estar representado por la fórmula

Li-CH2-X

en la que X se ha definido anteriormente; y puede prepararse mediante reacción de un compuesto de organolitio y de un di-halometano.

Dicho compuesto de organolitio y dicho di-halometano se añaden, en una realización preferida de la invención, a un 5 disolvente de reacción Y el reactante de halometillitio se forma en el sistema de reacción.

El halometillitio preferido es clorometillitio y bromometillitio, siendo el primero aún más preferido.

El compuesto de organolitio preferido es metillitio, n-butillitio y sec-butillitio, siendo n-butillitio aún más preferido.

Le di-halometano preferido utilizado en la invención es bromoclorometano, dibromometano y cloroyodometano, siendo el primero el más preferido. 10

Ya que en la técnica se sabe que los derivados de halometillitio son térmicamente inestables, es preferible disolver previamente un compuesto éster de fórmula VI y un dihalometano en un disolvente y añadir a continuación el compuesto de organolitio.

El disolvente preferido de la invención es un disolvente de tipo éter, tal como tetrahidrofurano, dietiléter, terc-butilmetiléter y similares. Puede utilizarse, en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula

en la que X es un átomo de halógeno, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula

en la que R es un grupo alquilo de C1-C6; con un derivado de halometillitio de fórmula Li-CH2-X en la que X es tal como se ha definido anteriormente.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el derivado de halometillitio se forma en el sistema de reacción.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que el derivado de halometillitio se 10 forma mediante la adición de un reactivo de organolitio con un dihalometano.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por que el dihalometano es bromoclorometano.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado por que el reactivo de organolitio es n-butillitio. 15

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado por que el compuesto de fórmula (VI) , el dihalometano y el reactivo de organolitio se utilizan en una relación molar de aproximadamente 1:2:2.

7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el derivado de halometillitio es clorometillitio.

8. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la 20 reacción de un compuesto de fórmula VI con un derivado de halometillitio se realiza en presencia de un disolvente.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que el disolvente es tetrahidrofurano (THF) .

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la adición del halometillitio al compuesto de fórmula (VI) se realiza a una temperatura en el intervalo de -100º C a 0º C. 25

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado por que la adición del halometillitio se realiza a una temperatura en el intervalo de -85º C a -50º C.

12. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula

que comprende una conversión de un compuesto de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el 30 procedimiento de la reivindicación 1.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además la reducción de un compuesto de fórmula I para dar un compuesto de fórmula (VIII) :

en la que X es un átomo de halógeno, y la reacción de dicho compuesto de fórmula (VIII) con una base para dar el compuesto epóxido de fórmula (VII) . 5

14. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula

en la que R es un grupo alquilo de C1-C6; con un derivado de halometillitio de fórmula Li-CH2-X en la que X es un 10 átomo de halógeno, para dar una mezcla de reacción; la reducción in situ de dicha mezcla de reacción; y la ciclación en presencia de una base.

15. Procedimiento de preparación de nebivolol que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1.

16. Procedimiento de preparación de nebivolol que comprende una conversión de tipo "one-pot" (en un solo 15 recipiente) de un compuesto de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (VII) de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 14.