Procedimiento y compuestos para la producción de (+) opiáceos.

Un compuesto que comprende la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que:

R1 es {--}OCOR5;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno

, {--}OCOR6, {--}OCR6, y un grupo protector de hidroxilo escogido de acetal, éster, y éter silílico;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo; y

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un halógeno,

en la que el hidrocarbilo es un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/013776.

Solicitante: Mallinckrodt LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 675 MCDONNELL BOULEVARD HAZELWOOD, MO 63042 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CANTRELL, GARY, L., JIANG,TAO, MOSER,FRANK,W, BERBERICH,DAVID W, WANG,Peter,X, TRAWICK,BOBBY N, OSIEK,TODD, LIAO,SUBO, MCCLURG,JOSEPH P.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D221/22 (Sistemas cíclicos puenteados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D489/02 (con átomos de oxígeno unidos en las posiciones 3 y 6, p. ej. morfina, morfinona)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento y compuestos para la producción de (+) opiáceos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere generalmente a procedimientos y compuestos intermedios útiles para la producción de (+) -opiáceos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La morfina y otros opiáceos naturales se han usado durante décadas como analgésicos. Sin embargo, es bien conocido, que los opiáceos naturales tienen efectos secundarios indeseables, y pueden provocar dependencia. Recientemente, se ha mostrado que los opiáceos no naturales, o los enantiómeros (+) de opiáceos, tienen bioactividades importantes que difieren frecuentemente de sus contrapartes (-) . A fin de explorar los posibles beneficios de estos compuestos, existe la necesidad en la técnica de procedimientos para preparar compuestos (+) opiáceos.

El documento WO 2007/070703 A2 describe la preparación y uso farmacológico de derivados de sinomenina de la siguiente fórmula (en la que R1, R2, R3, R4 en el anillo bencénico se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno (F, Cl, Br o I) , -OH, -NH2, -NO2, -CN, acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, heteroarilo, heteroariltio, y heteroarilamino, en la que los sustituyentes orgánicos nombrados tienen de 1 a 20 átomos de carbono; cada acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, heteroarilo, heteroariltio y heteroarilamino puede estar sustituido él mismo con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, N, O, -S, -CN, -N3, -SH, nitro, oxo, acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquenilo, arilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo, en la que estos sustituyentes orgánicos nombrados tienen de 1 a 20 átomos de carbono; R puede ser un grupo alquilo saturado o insaturado que está no ramificado, ramificado o cíclico, que tiene 1 a 20 átomos de carbono; o R puede ser R5-X-CO-, en el que X es un enlace, o NH, o O; y R5 puede ser un hidrógeno, o un grupo alquilo saturado o insaturado que está no ramificado, ramificado o cíclico, que tiene 1 a 20 átomos de carbono; o un grupo aromático tal como un benceno, naftaleno, piridina o furano, no sustituido o sustituido, en la que cada alquilo, y arilo, está opcionalmente sustituido con o sin uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -S, -CN, -N3, nitro, oxo, acilo, alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, amino, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, e hidroxilo; o R puede ser un grupo sulfonilo R5S (O2) -, en el que R5 puede ser un grupo alquilo saturado o insaturado que está no ramificado, ramificado o cíclico, que tiene 1 a 20 átomos de carbono; o un grupo aromático tal como benceno, naftaleno, piridina o furano, etc., no sustituido o sustituido, o R puede ser un grupo sulfonamida R5NS (O2) -, en el que R5 puede ser un grupo alquilo saturado o insaturado que está no ramificado, ramificado o cíclico, que tiene 1 a 20 átomos de carbono; o un grupo aromático tal como benceno, naftaleno, piridina o furano, etc., no sustituido o sustituido, en la cada alquilo, y arilo, está opcionalmente sustituido con o sin uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -S, -CN, -N3, nitro, oxo, acilo, alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, amino, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, e hidroxilo, en el que R5 puede ser R6CO- o R6SO2-, en el que R6 puede ser un grupo alquilo saturado o insaturado que está no ramificado, ramificado o cíclico, que tiene 1 a 20 átomos de carbono; o un grupo aromático tal como benceno, naftaleno, piridina o furano, no sustituido o sustituido) .

El enfoque descrito aquí es la modificación del anillo D, sustituyéndolo con R. También se describen sustituciones adicionales en otros anillos. Se afirma que varios de los derivados de sinomenina tienen actividad antiinflamatoria significativamente mayor cuando se comparan con el compuesto progenitor.

El documento WO 99/42105 A1 describe que se ha identificado y caracterizado N-desmetil-sinomenina, un metabolito del alcaloide antiartrítico sinomenina. Según el documento, el compuesto se puede incorporar en una composición farmacéutica, y se puede administrar a pacientes para el tratamiento de diversos trastornos, tales como artritis reumatoide. Se afirma que el compuesto tiene actividad biológica y solubilidad en agua superiores en comparación con sinomenina.

Hitotsuyanagi et al. describe la síntesis del alcaloide antitumoral sinococulina a partir de sinomenina (Journal of the

Chemical Society, Chemical Communications, (23) , 2707-8 (1994) ) . Hitotsuyanagi et al. describe las síntesis de alcaloides morfinánicos antitumorales (sinococulina y 6-epi-, 7-epi-, y 6epi-7-epi-sinococulina) a partir de sinomenina (Journal of Organic Chemistr y , 60 (14) , 4549-58 (1995) ) .

Hong et al. describe la preparación de alcaloides del opio mediante bis-ciclaciones catalizadas por paladio y la síntesis total formal de morfina (Tetrahedron Letters, vol. 35, nº 21, páginas 3453-3456) . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención engloba un compuesto que comprende la siguiente fórmula:

en la que: R1 es {--}OCOR5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, {--}OCOR6, {--}OCR6, y un grupo protector de hidroxilo escogido de acetal, éster, y éter silílico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo; y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un halógeno, en la que el hidrocarbilo es un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo y 20 arilo. Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto (Ib) según el siguiente esquema de reacción:

en el que: R1 es {-}OCOR5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, {-}OCOR6, {-}OCR6, y un grupo protector de hidroxilo escogido de éter, acetal, éster, y éter silílico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, e

hidrocarbilo sustituido, o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo;

R12

y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, o R12 y R13 forman juntos un grupo carbonilo; R10, R11, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un halógeno;

R15 es hidrógeno; y

X es un halógeno,

en los que el hidrocarbilo es un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo y

arilo. Una iteración adicional de la invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto (Ib) según 10 el siguiente esquema de reacción:

en el que: R1 es {-}OCOR5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, {-}OCOR6, {-}OCR6, y un grupo protector de hidroxilo escogido de éter, acetal, éster, y éter silílico;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que comprende la siguiente fórmula:

en la que: 5 R1 es {--}OCOR5;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, {--}OCOR6, {--}OCR6, y un grupo protector de hidroxilo escogido de acetal, éster, y éter silílico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, hidrocarbilo, e

hidrocarbilo sustituido, o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo; y

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un halógeno, en la que el hidrocarbilo es un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo y

arilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la estereoquímica de los carbonos C (13) , C (14) , y C (9) , respectivamente, se selecciona de RRR, RSR, RRS, RSS, SRR, SRS, y SSS, con la condición de que los átomos C (15) y C (16) estén ambos en la cara alfa de la molécula o en la cara beta de la molécula.

3. Un procedimiento para la preparación del compuesto (Ib) según el siguiente esquema de reacción:

en el que: R1 es {-}OCOR5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, {-}OCOR6, {-}OCR6, y un grupo protector de hidroxilo escogido de éter, acetal, éster, y éter silílico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo;

R12

y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, e 10 hidrocarbilo sustituido, o R12 y R13 forman juntos un grupo carbonilo; R10, R11, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un halógeno;

R15 es hidrógeno; y

X es un halógeno,

en el que el hidrocarbilo es un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la relación molar del compuesto que comprende la fórmula (II) a R5OCOX a aceptor de protones es desde alrededor de 1:3:1 hasta alrededor de 1:12:12; el aceptor de protones es una sal con un pH mayor que 7; la reacción de la Etapa A se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico; y a una temperatura que oscila desde alrededor de 45ºC hasta alrededor de 120ºC; la relación molar de compuesto (Ia) a catalizador de metal de transición es desde alrededor de 1:0, 0005 hasta alrededor de 1:0, 005, la reacción de la Etapa B se lleva a cabo bajo hidrógeno a presión, que tiene una presión desde alrededor de 0 hasta alrededor de 34, 48 bares (alrededor de 0 a alrededor de 500 PSI) , la reacción de la Etapa B se lleva a cabo en presencia de un disolvente que contiene metanol, y a una temperatura que oscila desde alrededor de 20ºC hasta alrededor de 120ºC.

5. Un procedimiento para la preparación del compuesto (Ib) según el siguiente esquema de reacción:

en el que: R1 es {-}OCOR5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, {-}OCOR6, {-}OCR6, y un grupo protector de hidroxilo escogido de éter, acetal, éster, y éter silílico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo;

R12

y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, e 10 hidrocarbilo sustituido, o R12 y R13 forman juntos un grupo carbonilo;

R10, R11, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un halógeno;

R15 es hidrógeno; y X es un halógeno,

en el que el hidrocarbilo es un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la relación molar del compuesto que comprende la fórmula (II) a dador de protones a catalizador de metal de transición es desde alrededor de 1:0, 5:0, 0005 hasta alrededor de 1:10:0, 05, la reacción de la Etapa A se lleva a cabo lleva a cabo bajo hidrógeno a presión, que tiene una presión desde alrededor de 0 hasta alrededor de 34, 48 bares (alrededor de 0 a alrededor de 500 PSI) , la reacción de la Etapa A se lleva a cabo en presencia de un disolvente que contiene metanol, y la temperatura oscila desde alrededor de 20ºC hasta alrededor de 120ºC; la relación molar del compuesto que comprende la fórmula (IIa) a R5OCOX a aceptor de protones es desde alrededor de 1:2:1 hasta alrededor de 1:20:20, la reacción de la Etapa B se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico, y a una temperatura que oscila desde alrededor de 45ºC hasta alrededor de 120ºC.

7. El procedimiento de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que el dador de protones se selecciona del grupo que consiste en HOAc, HCO2H, HCl, y H2SO4; el catalizador de metal de transición se selecciona del grupo que consiste en Pd/C, Pt/C, Ru/C, y Rh/C; y el aceptor de protones se selecciona del grupo que consiste en NaHCO3, KHCO3, LiHCO3, Na2CO3, K2CO3, Li2CO3, y sus combinaciones.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo, CH3-CHCl-{-}, CH2=CH-{-}, y un grupo {-}CH2- arilo, y X es cloro.

9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, que comprende además poner en contacto el compuesto que comprende la fórmula (Ib) con un depurador y un dador de protones para formar un compuesto que comprende la fórmula (Ic) :

en la que:

R1 es {-}OCOR5; R2 es metilo; y R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo;

R10, R11, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un halógeno; R15 es hidrógeno; R16 es {-}OCH3, y R17 es hidrógeno; y en el que el depurador es un depurador de alcohol; la relación molar de compuesto (Ib) a depurador a dador de protones es desde alrededor de 1:0, 5:2 hasta alrededor de 1:2:20; la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico; y la reacción se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 100ºC.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el compuesto que comprende la fórmula (Ic) es un enantiómero (+) ; y la estereoquímica de los carbonos C (13) , C (14) , y C (9) , respectivamente, del compuesto que comprende la fórmula (II) , (IIa) , (Ia) o (Ib) se selecciona de RRR, RSR, RRS, RSS, SRR, SSR, SRS, y SSS, y la estereoquímica de los carbono C (5) , C (13) , C (14) , y C (9) , respectivamente, del compuesto que comprende la fórmula (Ic) se selecciona entre RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, SSSS, con la condición de que los átomos C (15) y C (16) estén ambos en la cara alfa de la molécula o en la cara beta de la molécula.

11. El procedimiento de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, que comprende además poner en contacto el compuesto que comprende la fórmula (Ic) con un dador de protones para formar (+) -norhidrocodona.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende además poner en contacto la (+) norhidrocodona con un agente de O-desmetilación para formar (+) -norhidromorfona.