Polipéptidos de aprotinina para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro.

El péptido TFFYGGSRGKRNNFKTEEC

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11000946.

Solicitante: ANGIOCHEM INC.

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 201 President Kennedy Avenue Suite PK-R220 Montréal, QC H2X 3Y7 CANADA.

Inventor/es: BELIVEAU,Richard, DEMEULE,Michel, CHÉ,Christian, REGINA,Anthony.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/42 (Proteínas; Polipéptidos; Sus productos de degradación; Sus derivados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones que contienen sustancias radioactivas... > A61K51/08 (Péptidos, p. ej. proteínas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/15 (Inhibidores de proteasas, p. ej. antitrombina, antitripsina, hirudina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/81 (Inhibidores de proteasa)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones para examen in vivo > A61K49/14 (Péptidos, p. ej. proteínas)

PDF original: ES-2527634_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Polipéptidos de aprotinina para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro.

CAMPO DE LA INVENCIÓN 5

La presente invención se refiere a mejoras en el campo del suministro de fármacos. Más particularmente, la invención se refiere a un péptido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10

En el desarrollo de una nueva terapia para patologías del cerebro, la barrera sangre-cerebro (BBB – siglas en inglés) se considera un obstáculo principal para el potencial uso de fármacos para tratar trastornos del sistema nervioso central (SNC) . El mercado global para fármacos del SNC fue de 33 billones de $ en 1998, lo cual fue aproximadamente la mitad del mercado global de fármacos cardiovasculares, a pesar de que en los Estados Unidos 15 de América la población que padece trastornos del SNC es casi el doble que la que padece enfermedades cardiovasculares. La razón de este desequilibrio es que más del 98% de todos los fármacos del SNC potenciales no atraviesan la barrera sangre-cerebro. Además, más del 99% del desarrollo de fármacos para el SNC en el mundo está dedicado únicamente al descubrimiento de fármacos para el SNC, y menos de 1% está dirigido al suministro de fármacos para el SNC. Esta relación podría explicar el motivo por el que actualmente no hay ningún tratamiento 20 eficaz disponible para las enfermedades neurológicas principales tales como tumores cerebrales, Alzheimer y apoplejía.

El cerebro está protegido frente a sustancias potencialmente tóxicas por la presencia de dos sistemas de barrera: la barrera sangre-cerebro (BBB) y la barrera sangre-fluido cerebroespinal (BCSFB – siglas en inglés) . La BBB se 25 considera que es la vía principal para la absorción de ligandos del suero, dado que su superficie específica es aproximadamente 5000 veces mayor que la de la BCSFB. El endotelio del cerebro, que constituye la BBB, representa el obstáculo principal para el uso de fármacos potenciales frente a muchos trastornos del SNC.

Como norma general, sólo moléculas lipofílicas menores que aproximadamente 500 Dalton pueden atravesar la 30 BBB, es decir, de la sangre al cerebro. Sin embargo, es considerablemente mayor el tamaño de muchos fármacos que muestran resultados prometedores en estudios en animales para tratar trastornos del SNC. Así, productos terapéuticos de péptidos y proteínas están generalmente excluidos del transporte de la sangre al cerebro, debido a la despreciable permeabilidad de la pared del endotelio capilar del cerebro a estos fármacos. Células endoteliales capilares cerebrales (BCECs – siglas en inglés) están estrechamente selladas por fuertes uniones, poseen unas 35 pocas fenestras y unas pocas vesículas endocíticas en comparación con capilares de otros órganos. Las BCECs están rodeadas por una matriz extracelular, astrocitos, pericitos y células microgliales. La estrecha asociación de células endoteliales con los procesos del pie de astrocitos y la membrana basal de los capilares son importantes para el desarrollo y el mantenimiento de las propiedades de la BBB que permiten un estrecho control del intercambio sangre-cerebro. 40

La publicación internacional WO 2004/060403 describe una invención realizada por los autores que se refiere a moléculas para transportar un fármaco a través de la barrera sangre-cerebro. El documento describe Angio-pep 1 (TFFYGGCRGKRNNFKTEEY) para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro. Dicho péptido es un péptido humanizado derivado del extremo C del péptido bovino aprotinina y es mejor que la aprotinina para 45 cruzar la barrera sangre-cerebro. Por lo demás, hasta la fecha no existe ningún enfoque eficaz para el suministro de fármacos disponible para el cerebro. Métodos actualmente bajo investigación para el suministro de fármacos de péptidos y proteínas al cerebro se pueden dividir en tres estrategias principales. En primer lugar, procesos invasivos incluyen la administración intraventricular directa de fármacos por medio de cirugía, y la interrupción temporal de la BBB a través de infusión intracarótida de disoluciones hiperosmolares. En segundo lugar, la estrategia basada en la 50 farmacología consiste en facilitar el paso a través de la BBB al aumentar la solubilidad en lípidos de péptidos o proteínas. En tercer lugar, estrategias basadas en fisiología explotan los diversos mecanismos del vehículo en la BBB que han sido caracterizados en los últimos años. En este enfoque, los fármacos son fijados a un vector de proteínas que se comporta como un vehículo de suministro dirigido a receptores en la BBB. Este enfoque es muy específico y presenta una elevada eficacia con una flexibilidad extrema para indicaciones clínicas con objetivos 55 ilimitados. Esta última estrategia ha sido y sigue siendo investigada por los autores de la invención, quienes idearon las moléculas descritas en la publicación antes mencionada y las de la presente invención.

La patente de EE.UU. nº 5.807.980 describe inhibidores derivados del inhibidor de la tripsina pancreática bovina (aprotinina) , así como un método para su preparación y uso terapéutico. Estos péptidos se utilizan para el 60 tratamiento de un estado caracterizado por una aparición o cantidad anormal de factor tisular y/o factor VIIIa tal como trombosis anormal.

La patente de EE.UU. nº 5.780.265 describe inhibidores de serina proteasa que son capaces de inhibir la calicreína del plasma.

La patente de EE.UU. nº 5.118.668 describe variantes del inhibidor de la tripsina pancreática bovina. 5

Sería muy deseable proporcionar moléculas mejoradas que puedan actuar como vehículos o vectores para transportar un compuesto o fármaco a través de la BBB de un individuo.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN 10

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una mejora en el sector del suministro de fármacos.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un soporte no invasivo y flexible para transportar un compuesto o fármaco a través de la barrera sangre-cerebro de un individuo. 15

La presente invención se refiere al péptido TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC.

La presente solicitud describe nuevas moléculas que pueden ser capaces, por ejemplo, de transportar compuestos deseables a través de la barrera sangre-cerebro. 20

Se describe un polipéptido biológicamente activo que puede ser capaz de cruzar (es decir, atravesar) una capa de células mimetizante (que mimetiza) una barrera sangre-cerebro de mamíferos en un ensayo in vitro, pudiendo estar seleccionado el polipéptido, por ejemplo, del grupo de

- aprotinina (SEQ ID NO: 98) , 25

- un análogo de aprotinina,

- un fragmento de aprotinina que puede comprender (o puede consistir esencialmente en) la secuencia de aminoácidos definida en la SEQ ID NO: 1,

- un análogo biológicamente activo de la SEQ ID NO: 1,

- un fragmento biológicamente activo de la SEQ ID NO: 1, y 30

- un fragmento biológicamente activo de un análogo de la SEQ ID NO: 1.

Se describe un polipéptido biológicamente activo que puede ser capaz de cruzar (es decir, atravesar) una capa de células mimetizante (que mimetiza) una barrera sangre-cerebro de mamíferos en un ensayo in vitro, pudiendo estar seleccionado el polipéptido, por ejemplo, del grupo de 35

- un fragmento de aprotinina que puede comprender la secuencia de aminoácidos definida en la SEQ ID NO: 1,

- un análogo biológicamente activo de la SEQ ID NO: 1,

- un fragmento biológicamente activo de la SEQ ID NO: 1, y

- un fragmento biológicamente activo de un análogo de la SEQ ID NO: 1. 40

Se describe que el fragmento de aprotinina puede consistir... [Seguir leyendo]