Nuevos derivados de 8-hidroxiquinolin-7-carboxamida secundaria.

Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:

8-Hidroxi-N-(1,

1-dioxidotetrahidrotien-3-il)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(4-morfolinofenil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(tiazol-2-il)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(isoxazol-3-il)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-((4-feniltiazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(piridin-4-ilmetil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(4-(dimetilamino)bencil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(4-bromobencil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(4-morfolinobencil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(piridin-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinolina-7-carboxamida.

Nuevos derivados de 8-hidroxiquinolin-7-carboxamida secundaria La presente invención proporciona nuevos derivados de 8-hidroxiquinolin-7-carboxamida secundaria y sus sales farmaceuticamente aceptables, que son utiles como agentes antifungales, y un procedimiento para su preparación.

Concretamente, estos compuestos fueron ensayados contra Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger y Scopulariopsis Brevicaulis. Muchos de estos compuestos son activos contra especies de Candida tales como Candida Albicans y Candida Glabrata.

Antecedentes de la invención Los hongos patógenos pueden ser divididos en dos categorias: hongos que son capaces de inducir enfermedades en sujetos normales y hongos menos invasivos que son capaces de producir enfermedades solo en huespedes con enfermedades criticas. En las dos ultimas decadas se ha producido un importante incremento en la incidencia de infecciones fungales oportunisticas invasivas y en la morbidez y mortalidad asociadas. Esto es debido principalmente a los importantes avances en la medicina moderna que han incrementado la supervivencia de pacientes criticos tales como aquellos en unidades de cuidado intensivo (ICU) con cateteres intravasculares y

urinarios, nutrición parenteral total y hemodialisis y conectados a sistemas ventilatorios.

Las especies de Candida causan comunmente infecciones nosocomiales en la corriente sanguinea entre pacientes que se encuentran en las ICU. La incidencia hospitalizada en UK de candidemia es de alrededor de 3 por 100.000 dias en cama y del 40% al 52% de todos los casos se presentan en las ICU (Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008; 61, Suppl 1, 31-34) . Este tipo de micosis esta asociado frecuentemente con una considerable morbidez y 20 mortalidad. La tasa de mortalidad atribuible es del 38% aproximadamente, aunque puede variar entre 5% y 71%. Durante los ultimos aros se ha producido una incidencia en aumento de aspergillosis pulmonar invasiva en pacientes admitidos en ICU. Los porcentajes de incidencia en la enfermedad van desde 0, 3% a 5, 8% con una tasa de mortalidad global que supera el 80% (Trof R. J. et al, Intensive Care Med., 2007; 33, 1694-1703) . Los pacientes con enfermedades criticas estan en riesgo de desarrollar perturbaciones en la inmunorregulación durante su estancia en las ICU, lo cual les hace mas vulnerables a infecciones fungales. Se han descrito factores de riesgo tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, uso prolongado de esteroides, enfermedad hepatica avanzada, terapia de reemplazamiento renal crónico, ahogamiento inminente y diabetes mellitus.

Tambien se ha producido un incremento drastico en el numero de pacientes inmunocomprometidos especialmente en los campos de trasplante de órganos sólidos y medula ósea, sindromes autoinmunes, sindrome de 30 inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y oncologia.

Aproximadamente el 40% de la población con trasplante de medula ósea desarrolla infección fungal invasiva (Khan S.A., Wingard J. R., Natl. Cancer Inst. Nonogr. 2001; 29, 31-36) . Las especies de Candida y Aspergillus son los patógenos mas comunes responsables de micosis nosocomial superficial e invasiva en malignidades hematológicas y pacientes con trasplante de medula ósea. En estos pacientes, la mortalidad asociada con la candidosis sistemica 35 es muy alta (50-90%) . Respecto al trasplante de órganos sólidos, las complicaciones infecciones son mas frecuentes en pacientes con trasplante de pulmón. Ademas del regimen inmunosupresivo, la susceptibilidad incrementada se debe principalmente a la exposición constante al entorno exterior. Paralelamente a la intensidad del tratamiento inmunosupresivo, puede ocurrir una infección fungal invasiva durante los primeros dias despues de la operación quirurgica, su frecuencia es mas alta en los dos primeros meses y disminuye despues de los seis meses, pero puede ocurrir tambien aros despues del trasplante (Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999; 13, 180-186) .

Las infecciones fungales invasivas son tambien frecuentes en otro tipo de trasplantes de órganos sólidos tales como trasplantes de rirón e higado habiendose registrado en este caso una incidencia de 5 a 50% (Dictar M. O. et al, Med Mycol., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258) .

Las micosis son una de las principales de morbidez en pacientes con SIDA y la incidencia y severidad de estas 45 infecciones incrementan con la progresión de la enfermedad y el consecuente deterioro de la inmunidad mediada por celulas T. La incidencia de las diferentes micosis esta estrechamente relacionada con el hongo oportunistico endemico presente en la zona de residencia. Hablando en terminos generales, las micosis mas frecuentes que afectan a pacientes con SIDA son histoplasmosis, blastomicosis, coccidioidomicosis y paracoccidiomicosis (Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med., 1996; 164, 335-340) .

Las infecciones mucosales por Candida son tambien extremadamente comunes. En pacientes normales todas estas micosis estan normalmente auto-limitadas pero en pacientes inmunodeprimidos llegan a ser altamente invasivas dando como resultado una diseminación progresiva y extensiva.

Ademas, el incremento de micosis causado por organismos resistentes a terapias corrientes ha llegado a ser

evidente durante los ultimos aros. Este fenómeno es particularmente evidente para infecciones fungales causadas por Candida albicans y fluconazol y otros azoles (Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17, 81-91) . Los farmacos antimic6ticos actualmente disponibles no son del todo satisfactorios debido a su limitado espectro de actividad y a los fuertes efectos secundarios asociados son su uso. El farmaco polienico Amfotericina B, por ejemplo, es activo contra Aspergillus, Zigomicetos y otros mohos en general, y debido a su toxicidad, la dosis autorizada para el tratamiento de micosis invasiva es de 3-5 mg/kg por dia. En pacientes altamente inmunocomprometidos con aspergillosis invasiva, la Amfotericina B liposomal encapsulada, administrada diariamente a 3 mg/kg, proporciona una respuesta favorable en el 50% de los pacientes y una tasa de supervivencia a las 12 semanas del 72% (Cornely

O. A. et al, Clin. Infect. Dis., 2007; 44, 1289-1297) . El farmaco indujo nefrotoxicidad e hipocalemia en el 14-16% de los pacientes.

Cuando se administr6 diariamente a 10 mg/kg, la Amfotericina B no aport6 ningun beneficio adicional y caus6 tasas mas elevadas de nefrotoxicidad (31%) .

Los azoles, introducidos en la segunda mitad de la decada de 1970, son bloqueadores de la sintesis de ertosterol. El uso de los farmacos que pertenecen a esta familia esta limitado por su estrecho espectro de actividad. El Voriconazol, por ejemplo, es mas activo que la Amfotericina B para el tratamiento de aspergillosis invasiva pero no tiene actividad contra zigomicetos (Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630-637) . El empleo de azoles esta tambien limitado por la inducción de varios efectos secundarios. Los azoles interactuan con enzimas p450 de mamiferos dando lugar a la interferencia con el metabolismo de otros farmacos y, en adición, algunos azoles tal como cetoconazol son capaces de bloquear el canal cardiaco de potasio Kv1.5 causando prolongación de OT y quot;torsade de pointesquot; (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 286, 727-735) .

Las alilaminas tal como Terbinafina se unen a e inhiben epoxidasa de escualeno dando lugar a un bloqueo de la sintesis de ergosterol. Estos farmacos son muy potentes contra Dermatophytes mientras que su actividad contra especies de Candida es muy pobre. En algunos casos el tratamiento con alilaminas viene seguido por severas reacciones cutaneas adversas. Un reciente estudio de control de casos multinacionales (euroSCAR) (Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 2007; 15, 989-996) revel6 que el tratamiento sistemico con Terbinafina esta fuertemente asociado con el desarrollo de una pustolosis exantematosa generalizada aguda (AGEP) . Esta enfermedad se caracteriza por la rapida aparición de muchas pustulas no foliculares esteriles, acomparado normalmente por leucocitosis y fiebre. La AGEP es generalmente atribuida al tratamiento del paciente con farmacos particulares y parece estar relacionada con una actividad alterada de las celulas T. El tratamiento con Terbinafina tambien podria inducir dermatomiositis, una severa enfermedad autoinmune del tejido conectivo caracterizada por eritema, debilidad muscular y fibrosis pulmonar intersticial (Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 2008; 35, 74-81) . En adición, al igual que una variedad de medicaciones antifungales, la Terbinafina podria causar daros hepaticos severos (Perveze Z. et al, Liver Transpl., 2007; 13, 162-164) .

La Griseofulvina es un benzofurano introducido en 1960 para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:

8. Hidroxi-N- (1, 1-dioxidotetrahidrotien-3-il) quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (4-morfolinofenil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (tiazol-2-il) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (isoxazol-3-il) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- ( (5-metilpirazin-2-il) metil) quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N- ( (1-metil-1H-imidazol-2-il) metil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- ( (4-feniltiazol-2-il) metil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (piridin-4-ilmetil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-il) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (4- (dimetilamino) bencil) quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N- (4-bromobencil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (benzo[d]tiazol-2-ilmetil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (4-morfolinobencil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- ( (4-metiltiazol-2-il) metil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- (piridin-2-ilmetil) quinolina-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N- ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) quinolina-7-carboxamida.

2. Una formulación farmaceutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, junto con al menos un vehiculo, excipiente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.

FIGURA 3