NUEVOS COMPUESTOS DE TIOXILOSA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU UTILIZACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Nuevos compuestos de tioxilosa, procedimiento de preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización en terapéutica. La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 5-tioxilosa, preferentemente derivados de tipo 5tioxilopiranosa, así como su procedimiento de preparación y su utilización como principio activo de medicamentos, particularmente para el tratamiento o la prevención de trombosis. Técnica anterior Ya se conocen derivados de D-xilosa, por ejemplo en los documentos US 5101048, EP 051 023 B1, US 4 877 808, EP 421 829 B1 o en la publicación J. Med. Chem. Vol. 36 nº 7, p 898-903. Los compuestos descritos en esos documentos son útiles para reducir los riesgos de trombosis venosa en el ser humano. El mecanismo de acción de estos compuestos parece ser un efecto sobre los glucosaminoglucanos plasmáticos (J. Biol. Chem., Vol 270 nº 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). La mayor parte de los compuestos descritos son derivados que resultan del acoplamiento de un azúcar y de un derivado aromático, particularmente de un anillo bencénico diversamente sustituido. La parte de aglicón de estos compuestos es generalmente de carácter hidrófobo. Se entiende por parte de aglicón la parte no glucídica de estos compuestos. Por consiguiente, los compuestos de la técnica anterior, aunque presentan la ventaja de poseer una buena actividad cuando se administran por vía oral, prácticamente no son utilizables cuando una administración por vía inyectable es preferible o no puede evitarse. Objeto de la invención Actualmente se ha descubierto que los derivados de tioxilosa, entre los cuales el aglicón presenta un carácter más hidrófilo, tienen una buena actividad antitrombótica, y pueden ser administrados por vía oral o por vía inyectable. Descripción Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan porque se seleccionan entre: a) los compuestos de fórmula: en la que: - el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo o un grupo 5-tio-ß-L-xilopiranosilo, - R representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C6, un grupo acetilo sustituido por un heterociclo nitrogenado o un grupo -COOR', - R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, trifluorometilo, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, un grupo COOR', un grupo -CH2-NR'R", un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo -NH-CO-R', o un grupo -NH-SO2-R, - R' y R" representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de C1-C4, b) sus sales de adición, óxidos o sales de amonio cuaternario. La invención también tiene por objeto un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I así como de sus sales de adición, óxidos o sales de amonio cuaternario. 2   La invención también se refiere a los compuestos de fórmula I para su utilización como sustancia farmacológicamente activa. En particular, la invención se refiere a la utilización de al menos una sustancia seleccionada entre los compuestos de fórmula I y sus sales de adición, óxidos o sales de amonio cuaternario no tóxicas para la preparación de un medicamento, útil en terapéutica humana o animal, para la prevención o el tratamiento de trombosis, particularmente las trombosis venosas. Al ser los compuestos de acuerdo con la invención activos de acuerdo con un modo de acción que hace intervenir a los glucosaminoglucanos, pueden ser útiles como principio activo de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cualquier otra enfermedad en la que están implicados los glucosaminoglucanos. Descripción detallada En la fórmula I, se entiende por grupo alquilo de C1-C4 una cadena hidrocarbonada lineal, ramificada o cíclica que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de C1-C4 son, particularmente, los grupos metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. Por grupo alquilo opcionalmente sustituido por un anillo aromático, se entiende por ejemplo un grupo fenilmetilo (bencilo) o feniletilo. Por halógeno, debe entenderse un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo y, preferentemente, un átomo de cloro, de flúor o de bromo. Por grupo acilo de C2-C6, se designan los grupos acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, así como sus homólogos en los que la cadena puede estar ramificada. Se entiende por grupo alcoxi de C1-C4 una cadena hidrocarbonada lineal, ramificada o cíclica que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unida por un átomo de oxígeno. Como ejemplos de grupos alcoxi de C1-C4 pueden mencionarse los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o ciclopropilmetoxi. Por grupo acetilo sustituido por un heterociclo nitrogenado, se entiende por ejemplo un grupo (1-piperidinil)acetilo o un grupo (1-pirolidinil)acetilo. Por óxidos, se entiende los derivados N-óxidos del anillo de piridina. Por sales de amonio cuaternario, se entiende las sales de amonio obtenidas de la reacción del nitrógeno de la piridina con, por ejemplo, un compuesto halogenado, conduciendo dicha reacción a la formación de un halogenuro de piridinio. Por sales de adición, se entiende las sales de adición obtenidas mediante reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico. Preferentemente, se trata de sales de adición farmacéuticamente aceptables. Los hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula I o las sales de los compuestos de fórmula I también forman parte integrante de la invención. Entre los ácidos minerales adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Entre los ácidos orgánicos adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula 1, se prefieren los ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, tártrico, láctico y trifluoroacético. Entre los compuestos de fórmula I anteriores, se prefieren los compuestos en los que: - el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo o un grupo 5-tio-ß-L-xilopiranosilo, - R representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C6, o un grupo -COOR', - R' representa un grupo alquilo de C1-C3, - R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, trifluorometilo, o un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático. Entre los compuestos de acuerdo con la presente invención, se prefieren más particularmente aquellos en los que R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno y el grupo pentapiranosilo es 5-tio-ß-D-xilopiranosilo. Entre los compuestos de acuerdo con la presente invención, se prefieren también los compuestos en los que R es el átomo de hidrógeno, el grupo -COCH3, el grupo -COOCH3 o el grupo -COOC2H5. 3   Entre los compuestos de acuerdo con la presente invención, se prefieren más particularmente aquellos en los que el grupo pentapiranosilo está en la posición 3 del heterociclo de piridina. Los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la invención pueden prepararse empleando los métodos de glucosilación conocidos por el experto en la materia, particularmente: a) el método de HELFERICH descrito en la obra The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry, 2ª edición, Academic Press, Nueva York-Londres 1972, Tomo IA páginas 292-294, mediante condensación de un azúcar peracetilado con un hidroxiheterociclo aromático en presencia de un ácido de Lewis; b) el método de KOENIGS-KNORR (ídem, páginas 295-299) mediante condensación de de una acilosa halogenada con un grupo hidroxi de carácter fenólico en presencia de un aceptor de protones, tal como cianuro mercúrico, imidazolato de plata o trifluorometilsulfonato de plata. c) el método de SCHMIDT mediante condensación de un tricloracetimidato de osilo con un hidroxiheterociclo aromático, en presencia de un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo o eterato de trifluoruro de boro. Los compuestos de fórmula 1 se preparan preferentemente de acuerdo con métodos derivados de los procedimientos mencionados anteriormente. De acuerdo con un primer procedimiento general, se realizan las etapas que consisten en: a) hacer reaccionar a un piridinol de fórmula: en la que: R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, trifluorometilo, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, un grupo COOR', un grupo -CH2-NR'R", un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo -NH-CO-R', o un grupo -NH-SO2-R R' y R" representan, cada uno independientemente,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de tioxilosa, caracterizados porque se seleccionan entre a) los compuestos de fórmula: en la que: - el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo o un grupo 5-tio-ß-L-xilopiranosilo, - R representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C6, un grupo acetilo sustituido por un heterociclo nitrogenado o un grupo -COOR', - R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, trifluorometilo, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, un grupo COOR', un grupo -CH2-NR'R", un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo -NH-CO-R', o un grupo -NH-SO2-R, - R' y R" representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de C1-C4, b) sus sales de adición, óxidos o sales de amonio cuaternario. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo o un grupo 5-tio-ß-L-xilopiranosilo, R representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C6, o un grupo COOR, R' representa un grupo alquilo de C1-C3, R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, trifluorometilo, o un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático. 3. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el grupo pentapiranosilo es el grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo. 4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo pentapiranosilo está en la posición 3 del heterociclo de piridina. 5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno. 6. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno. 7. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R representa un grupo - COCH3, un grupo -COOCH3 o un grupo COOC2H5. 8. Procedimiento de fabricación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en: a) hacer reaccionar a un piridinol de fórmula: 33   en la que - R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, trifluorometilo, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, un grupo COOR', un grupo -CH2-NR'R", un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo -NH-CO-R', o un grupo -NH-SO2-R', - R' y R" representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de C1-C4, con un derivado de 5-tioxilopiranosa de fórmula: en la que Hal representa un halógeno, preferentemente bromo y R representa un grupo acilo de C2-C6, en un disolvente aprótico, en presencia de una sal de plata o de una sal de zinc en medio anhidro, a una temperatura comprendida entre 25 y 80ºC y durante de 1 a 10 horas, para obtener el compuesto de fórmula I o el N-óxido correspondiente: en la que el grupo pentapiranosa representa D- o L-5-tioxilopiranosa, y R, R1, R2 conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; b) en caso necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I obtenido anteriormente con una solución de amoníaco en metanol para obtener el compuesto de fórmula: 34   en la que R1 y R2 conservan el mismo significado que anteriormente; c) en caso necesario, hacer reaccionar a uno de los compuestos I o Ia obtenidos anteriormente con un ácido para obtener la sal de adición correspondiente; d) en caso necesario, hacer reaccionar a uno de los compuestos de fórmula I o Ia obtenidos anteriormente con un halogenuro orgánico para obtener la sal de amonio correspondiente. 9. Procedimiento de fabricación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en: a) hacer reaccionar a la tetra-O-acetil-5-tioxilopiranosa de fórmula: en la que Ac representa el grupo acetilo con un compuesto de fórmula: en la que - R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, trifluorometilo, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, un grupo COOR', un grupo -CH2-NR'R", un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo -NH-CO-R', o un grupo -NH-SO2-R, - R' y R" representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de C1-C4, en un disolvente aprótico, en presencia de un catalizador de tipo ácido de Lewis, a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC y durante de 1 a 2 horas, para obtener el compuesto de fórmula: en la que R1 y R2 conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; b) en caso necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I obtenido anteriormente con metilato de sodio en metanol para obtener el compuesto de fórmula:   en la que R1 y R2 conservan el mismo significado que anteriormente; c) en caso necesario, hacer reaccionar a uno de los compuestos I o Ia obtenidos anteriormente con un ácido para obtener la sal de adición correspondiente. 10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización como medicamento. 11. Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trombosis, particularmente trombosis venosas. 36   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citados en la descripción US 5101048 A [0002] EP 051023 B1 [0002] US 4877808 [0002] EP 421829 [0002] Bibliografía no relativa a patentes citada en la descripción J. Med. Chem., vol. 36 (7), 898-903 [0002] KOENIGS-KNORR. THE CARBOHYDRATE, J. Biol. Chem., vol. 270 (6), 2662-68 [0002] CHEMISTRY AND BIOCHEMISTRY. 295-299 Thromb. Haemost., 1999, vol. 81, 945-950 [0023] [0002] Thromb. Haemost., 1992, vol. 67(1), 176-179 HELFERICH. The Carbohydrate, Chemistry [0149] and Biochemistry. Academic Press, 1972, WESSLER. J. Applied Physiol., 1959, 943-946 292-294 [0023] [0150] 37