Nuevos compuestos de morfina para composiciones farmacéuticas.

Compuesto de fórmula I:

en la que R1 representa un resto alquilo C1-6 y los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro del 5 grupo constituido por átomos de hidrógeno,

grupos metilo y grupos acetilo.

Nuevos compuestos de morfina para composiciones farmacéuticas.

La invención se refiere a nuevos compuestos de morfina de fórmula I que pueden prepararse a partir de mezclas de reacción que contienen derivados de morfina y derivados de pirazol, tales como por ejemplo metamizol. Además la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I.

El metamizol como derivado de pirazol pertenece al grupo de las fenazonas y representa un analgésico de acción antipirética. El efecto analgésico tiene lugar mediante una reducción de la percepción de dolor central a consecuencia de una activación de neuronas en el sistema de inhibición del dolor. Asimismo los derivados de morfina se utilizan como analgésicos opioides en la terapia del dolor.

La estabilidad del metamizol, el ácido N-metil-N- (2, 3-dimetil-5-oxo-1-fenil-3-pirazolin-4-il) aminometanosulfónico, o sus sales farmacéuticamente inocuas es dependiente del pH. En el medio neutro y básico, el metamizol o sus sales farmacéuticamente inocuas son estables. No obstante, en el medio ácido tiene lugar muy rápidamente una hidrólisis, que se muestra por una coloración amarilla.

El documento EP 1 150 660 da a conocer la producción de comprimidos efervescentes con metamizol, en la que a pesar del valor de pH ácido de la formulación efervescente se consigue una estabilidad aceptable del principio activo.

Un problema de los derivados de morfina en la terapia del dolor es el potencial riesgo de adicción de algunos compuestos. Precisamente, el paso rápido de la barrera hematoencefálica puede llevar a la dependencia del paciente de estas sustancias. En cuanto al efecto secundario de la morfina, el documento US 5.521.178 describe el uso de flupirtina como agente calmante sin capacidad de adicción. El uso de profármacos, que pueden producir lentamente un derivado de morfina, podría contribuir asimismo a reducir la capacidad de adicción.

Los alcaloides de morfina pueden usarse también como compuestos de nitrógeno cuaternario. La preparación de estos compuestos se describe por ejemplo en el documento WO 2004/043964.

Una administración simultánea de metamizol y morfina muestra un efecto sinérgico (G. P. Hernández-Delgadillo y col., European Journal of Pharmacology 2002, 441, 177-183) .

La producción de fármacos con el principio activo metamizol en combinación con otros principios activos o sustancias contenidas está limitada por el problema de la estabilidad del metamizol. Hasta ahora no existe una composición farmacéutica que contenga por ejemplo metamizol y morfina.

En el documento WO 02/098427 se describen compuestos en los que dos principios activos analgésicos se unen covalentemente entre sí a través de un ligador fisiológicamente lábil.

Mediante ensayos pudo mostrarse que los derivados de morfina producen reacciones con derivados de pirazol, especialmente metamizol, en condiciones adecuadas, tales como por ejemplo una temperatura de reacción y un valor de pH adecuado, y así generan compuestos de morfina. Los productos de estas reacciones son objeto de la presente invención.

En las condiciones correspondientes no tiene lugar ninguna reacción. De este modo, en una mezcla de morfina y metamizol con un almacenamiento de 2 semanas a temperatura ambiente, no pudo detectarse ningún compuesto de morfina nuevo.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar estos nuevos compuestos para composiciones farmacéuticas. Los compuestos de fórmula I pueden usarse por ejemplo como profármaco por ejemplo en la terapia del dolor. Una ventaja puede basarse en que puede proporcionarse una composición farmacéutica, que contiene derivados de morfina junto con derivados de pirazol como principios activos en forma de un profármaco, permaneciendo estable esta composición farmacéutica también con un almacenamiento más largo y una relación de cantidades constante de los principios activos.

Una ventaja adicional de los nuevos compuestos de morfina puede basarse también en un efecto de retardo, ya sea debido a efectos farmacocinéticos o farmacodinámicos.

Asimismo, una reducción de los efectos secundarios con respecto a los principios activos morfina y metamizol podría ser una propiedad ventajosa de los nuevos compuestos, dado que, por ejemplo la distribución de los principios activos sobre los compartimentos del cuerpo humano será diferente.

Además los compuestos según la invención podrían presentar un nuevo efecto farmacodinámico en el receptor de morfina.

Una composición farmacéutica puede contener asimismo sales, por ejemplo en forma de derivados de N cuaternario, de compuestos de fórmula I.

La presente invención se refiere por lo tanto a compuestos de fórmula I

en la que R1 representa un resto alquilo C1-6, tal como por ejemplo el resto metilo, etilo, propilo o butilo, y los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos metilo y grupos acetilo.

Se prefieren compuestos de fórmula I en la que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos metilo y grupos acetilo.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I en la que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 representan los mismos restos y se seleccionan del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos metilo y grupos acetilo.

Además la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 representan átomos de hidrógeno.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos de fórmula I o sales de estos compuestos, en la que pueden estar contenidos adicionalmente otros aditivos y/o principios activos. Como sales se tienen en cuenta compuestos habituales, farmacéuticamente aceptables.

Se prefiere una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal de este compuesto, en el que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 representan átomos de hidrógeno.

Se prefieren adicionalmente composiciones farmacéuticas, en las que el compuesto de fórmula I está contenido en una cantidad de sustancia de al menos el 20 % en peso preferentemente al menos el 50 % en peso y de manera muy especialmente preferente al menos el 90 % en peso con respecto a la composición total.

La invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de una disolución para infusión, en el que los restos R1, R2 y R3 se definen tal como en lo que antecede.

Se prefiere especialmente el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor, en la que los restos R1, R2 y R3 se definen tal como anteriormente.

La invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I:

en el que se hacen reaccionar un compuesto de fórmula II, o una sal del mismo y un compuesto de fórmula III, o una sal del mismo y en las que R1 representa un resto alquilo C1-6 y los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos metilo y grupos acetilo.

Se prefiere el procedimiento en el que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 representan átomos de hidrógeno.

Para la síntesis de los compuestos de fórmula I se usan preferentemente compuestos de fórmula II y III como materiales de partida. Los compuestos de fórmula II se denominan como derivados de morfina. El compuesto de fórmula II se denomina como morfina, en caso de que los dos restos R2 y R3 sean átomos de hidrógeno, o como codeína en caso de que el resto R2 sea un átomo de hidrógeno y R3 un grupo metilo, o como heroína, en caso de que R2 y R3 sean grupos acetilo. Un compuesto preferido de fórmula II es la morfina.

Los compuestos de fórmula III son derivados de pirazol o derivados del ácido N-metil-N- (2-metil-5-oxo) -1-fenil-3pirazolin-4-il) aminometanosulfónico en los que en la posición 3 del anillo de pirazolino (resto R1) se encuentra un resto alquilo C1-6 que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un grupo metilo en la posición... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que R1 representa un resto alquilo C1-6 y los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro del 5 grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos metilo y grupos acetilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos metilo y grupos acetilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 representan los mismos restos y se seleccionan del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos metilo y grupos acetilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 representan átomos de hidrógeno.

5. Composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos de fórmula I o sales de estos compuestos, en la que pueden estar contenidos adicionalmente aditivos y/u otros principios activos.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal de este 15 compuesto, en el que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 representan átomos de hidrógeno.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 ó 6, en la que el compuesto de fórmula I está contenido en una cantidad de sustancia de al menos el 20 % de los principios activos.

8. Uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de una disolución para infusión, en el que los restos R1, R2 y R3 se definen tal como en la reivindicación 1.

9. Uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor, en el que los restos R1, R2 y R3 se definen tal como en la reivindicación 1.

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I:

en el que se utilizan un compuesto de fórmula II, o una sal del mismo y un compuesto de fórmula III, o una sal del mismo, y en las que R1 representa un resto alquilo C1-6 y los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos metilo y grupos acetilo.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que R1 representa un grupo metilo y los restos R2 y R3 representan átomos de hidrógeno.