Compuestos macrocíclicos como inhibidores de la Trk cinasa.

Compuesto de fórmula general I**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

el anillo A se selecciona de entre los anillos A-1, A-2 y A-3 que presentan las estructuras:**Fórmula**

en las que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo B y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W;

X es N o CH;

Y es H o F;

R1 es H, alcoxi 20

(C1-3) o halógeno;

el anillo B se selecciona de entre los anillos B-1 y B-2 que presentan las estructuras:**Fórmula**

en las que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A y la línea ondulada marcada como 4 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I;

W es O, NH o CH2, en el que cuando el anillo A es A-2, entonces W es CH2;

m es 0, 1 o 2;

D es carbono, R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH (con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH), y R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3), o

D es carbono o nitrógeno, R2 y R3 están ausentes, y R2a y R3a junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que presenta 1-2 heteroátomos anulares;

Z es *-NR4aC(≥O)-, *-ONHC(≥O)-, *-NR4bCH2- o *-OC(≥O)-, en el que el asterisco indica el punto de unión de Z al carbono portador de R3;

R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6) o dihidroxi(alquilo de C2-6);

R4b es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6), dihidroxi(alquilo de C2-6), (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- o (alquilo de C1-6)NH(CO)-;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); y

R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/036452.

Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SEO,JEONGBEOB, YANG,HONG WOON, ZHAO,QIAN, HAAS,Julia, CONDROSKI,Kevin Ronald, ANDREWS,STEVEN WADE, JIANG,YUTONG, KOLAKOWSKI,GABRIELLE R.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos macrocíclicos como inhibidores de la Trk cinasa.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procedimientos para obtener los compuestos y a la utilización de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a ciertos compuestos macrocíclicos que presentan inhibición de la proteína tirosina cinasa de la familia Trk, y que son útiles en el tratamiento del dolor, cáncer, inflamación enfermedades neurodegenerativas y determinadas enfermedades infecciosas.

Los regímenes de tratamiento actuales para afecciones dolorosas utilizan varias clases de compuestos. Los opioides (tal como la morfina) adolecen de varios inconvenientes, incluyendo efectos eméticos, de estreñimiento y respiratorios negativos, así como la posibilidad de adicción. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, tales como los tipos COX-1 o COX-2) también adolecen de inconvenientes, incluyendo la insuficiente eficacia en el tratamiento del dolor intenso y el potencial de hemorragia gastrointestinal interna. Además, los inhibidores de COX-1 pueden producir úlceras de la mucosa. Por consiguiente, existe aún la necesidad de tratamientos nuevos y más eficaces para el alivio del dolor, especialmente del dolor crónico.

Las Trk son las tirosina cinasas receptoras de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles llamados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk tiene tres miembros: TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas están (i) factor de crecimiento de nervios (NGF) que activa TrkA, (¡i) factor neurótrofico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB, y (iii) NT3 que activa TrkC. Las Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y están implicadas en el mantenimiento, la señalización y la supervivencia de las neuronas (Patapoutian, A. et al., Current Opinión in Neurobiology, 21, 11, 272-28).

Se ha demostrado que los inhibidores de la ruta de Trk/neurotrofina son eficaces en numerosos modelos preclínicos de dolor de animales. Por ejemplo, se ha demostrado que los anticuerpos antagonistas de NGF y TrkA, tal como RN-624, son eficaces en modelos de dolor inflamatorio y neuropático de animales (Woolf, C. J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P. K. et al. (24) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-78; Ma, Q. P. y Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 87-81; Shelton, D. L. et al. (25) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (23) Pain 15, 489-497; Lamb, K. et al. (23) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) y modelos de dolor neuropático de animales (Ramer, M. S. y Bisby, M. A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Pain 79, 265-274 Herzberg, U. et al. (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (23) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-25; Gwak, Y. S. etal. (23) Neurosci. Lett. 336, 117-12).

También se ha mostrado que NGF segregado por células tumorales y tumor que invade macrófagos estimula directamente TrkA situada en fibras de dolor periférico. Usando diversos modelos de tumores tanto en ratones como en ratas, se demostró que la neutralización de NGF con un anticuerpo monoclonal inhibe el dolor relacionado con el cáncer hasta un grado similar o superior a la dosis máxima tolerada de la morfina. Además, se ha implicado a la activación de la ruta de BDNF/TrkB en numerosos estudios como un modulador de diversos tipos de dolor, incluyendo dolor inflamatorio (Matayoshi, S., J. Physiol. 25, 569:685-95), dolor neuropático (Thompson, S.W., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) y dolor quirúrgico (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 28, 4(28), 1-11).

La bibliografía reciente también ha mostrado que la sobreexpresión, activación, ampliación y/o mutación de Trk cinasas están asociadas con muchos tipos de cáncer, incluyendo neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cáncer 23, 3, 23-216), cáncer de ovarios (Davidson B., et al., Clin. Cáncer Res. 23, 9, 2248-2259), cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 23, 3, 949), melanoma (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 28, 3 (1), p. 32-36), cáncer de cabeza y cuello (Yilmaz, T., et al., Cáncer Biology and Therapy 21, 1 (6), p. 644-653), carcinoma gástrico (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 23, 9 (7), p. 1431-1434), carcinoma pulmonar (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), p. 439-446), cáncer de mama (Jin, W., et al., Carcinogenesis 21, 31 (11), p. 1939-1947), glioblastoma (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 23, 28 (2), p. 181-188), meduloblastoma (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 28, 7 (5), p. 1932-1944), cáncer de mama secretor (Euthus, D.M., et al., Cáncer Cell 22, 2 (5), p. 347-348), cáncer de las glándulas salivares (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cáncer Prevention and Treatment 29, 16 (6), p. 428-43), carcinoma papilar de tiroides (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 21, 321 (1), p. 44-49) y leucemia mieloide en adultos (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), p. 1355-1363). En modelos preclínicos de cáncer, inhibidores de moléculas pequeñas no selectivos de Trk A, B y C fueron eficaces tanto en la inhibición del crecimiento tumoral como en la detención de la metástasis del tumor (Nakagawara, A. (21) Cáncer Letters 169:17-114; Meyer, J. et al. (27) Leukemia, 1-1; Pierottia, M. A. y Greco A., (26) Cáncer Letters 232:9-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cáncer Res. (28) 68: (2) 346-351).

Además, se ha mostrado que la inhibición de ruta de neurotrofina/Trk es eficaz en el tratamiento de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias con anticuerpos anti-NGF o con inhibidores de moléculas pequeñas no selectivos de Trk A, B and C. Por ejemplo la inhibición de la ruta de neurotrofina/Trk se ha implicado en modelos preclínicos de neumopatía inflamatoria, incluyendo asma (Freund-Michel, V.; Frossard, N.; Pharmacology &

Therapeutics (28), 117 (1), 52-76), cistitis intersticial (Hu Vivían, Y., et. al. The Journal of Urology (25), 173(3), 116-21), enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Di Mola, F. F., et. al., Gut (2), 46(5), 67-678) y enfermedades inflamatorias de la piel tales como dermatitis atópica (Dou, Y.- C., et. al. Archives of Dermatological Research (26), 298(1), 31-37), eczema y psoriasis (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (24), 122(3), 812-819).

La ruta de neurotrofina/Trk, particularmente de BDNF/TrkB, también se ha implicado en la etiología de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers ¡n Neuroendocrinology (26), 27 (4), 44-414).

También se piensa que el receptor TrkA es crítico para el proceso de la enfermedad en la infección de la infección parasitaria de Trypanosoma cruzi (enfermedad de hagas) en hospedantes humanos (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (27), 1 (4), 251-261).

Se conocen varias clases de inhibidores de moléculas pequeñas de Trk cinasas que se afirma que son útiles para tratar el dolor o el cáncer (Expert Opin. Ther. Patents (29) 19 (3)). El documento WO 21/48314 se refiere a pirazolo[1,5-a]pirimidina, y a dichos compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibición de la actividad de cinasa.

Sin embargo, sigue existiendo necesidad de compuestos y métodos para el tratamiento de dolor, en particular del dolor crónico, así como para el tratamiento de cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y ciertas enfermedades infecciosas.

Sumario de la invención

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Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula general I

**(Ver fórmula)**

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

el anillo A se selecciona de entre los anillos A-1, A-2 y A-3 que presentan las estructuras:

vvv

**(Ver fórmula)**

<vw

, II y /^x

V

**(Ver fórmula)**

A-1

R1

A-2

v->7

R1

A-3

en las que la línea ondulada marcada como 1 Indica el punto de unión del anillo A al anillo B y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W;

X es N o CH;

Y es H o F;

R1 es H, alcoxi (C1-3) o halógeno;

el anillo B se selecciona de entre los anillos B-1 y B-2 que presentan las estructuras:

RVT'A A4

A-

B-1

B-2

en las que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A y la línea ondulada marcada como 4 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I;

W es O, NH o CH2, en el que cuando el anillo A es A-2, entonces W es CH2;

m es , 1 o 2;

D es carbono, R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH (con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH), y R3 y R3a son Independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3), o

D es carbono o nitrógeno, R2 y R3 están ausentes, y R2a y R3a junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarllo de 5-6 miembros que presenta 1-2 heteroátomos anulares;

Z es *-NR4aC(=)-, *-NHC(=)-, *-NR4bCH2- o *-C(=)-, en el que el asterisco indica el punto de unión de Z al carbono portador de R3;

R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquílo (C1-6), difluoroalquílo (C1-6), trífluoroalquilo (C1-6), hidroxl(alqu¡lo de C1-6) o díhídroxi(alquilo de C2-6);

R4b es H, alquilo (C1-6), fluoroalqullo (C1-6), difluoroalqullo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alqullo de C1-6), dihidroxi(alquilo de C2-6), (alquilo de C1-6)C()-, (clcloalquilo de C3-6)C()-, Ar1C()-, HOCH2C()-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (clcloalquilo de C3-6)sulfonilo, Ar2(S2)-, HO2CCH2- o (alquilo de C1-6)NH(CO)-;

Ar1 es fenilo opclonalmente sustituido con uno o más sustltuyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxl (C1-6);

Ar2 es fenilo opclonalmente sustituido con uno o más sustltuyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); y

R5 y R6 son Independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialqullo (C1-6).

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Z es *-NR4aC(=)-, *-NHC(=)- o

*-NR4bCH2-.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R4a es hidrógeno o en el que R4b es H.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que D es carbono, R2 y R2a son Independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH (con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH), y R3 y R3a son Independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialqullo (C1-3).

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 y R2a son cada uno hidrógeno.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que:

R3 y R3a son H; o

R3a es metilo y R3 es H; o

R3 y R3a son ambos metilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el anillo B es un anillo B-1:

R6

**(Ver fórmula)**

R5y Rsson independientemente H, F, OH, metilo, etilo, HOCH2- o HOCH2CH2-.

9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el anillo B es un anillo B-2:

**(Ver fórmula)**

B-2

1. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que presenta la configuración absoluta de la Figura 1-a o de la Figura 1-b:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

11. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:

- (6R)-9-fluoro-2,11,15,19,2,23-hexaazapentacido[15.5.2.1711.2,8.224]pentacosa-1(23),7,9,17(24),18,21- hexen-16,25-diona;

- (6R)-12-oxa-2,16,2,21,24,26-hexaazapentaciclo[16.5.2.1711.2'6.21'25]hexacosa-1(24),7(26),8,1,18(25),19,22- hepten-17-ona;

- (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,17,21 )22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1 (25)7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.26.7 12.2226]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R, 13S)-9-fluoro-13-hidroxi-2,11,15,19,2,23-hexaazapentaciclo-[15.5.2.1711.2,6.2,24]pentacosa- 1 (23),7,9,17(24), 18,21 -hexen-16,25-diona;

- (6R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo-[17.5.2.26.7,12.22,26]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R,15R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo-[17.5.2.26.7,12.22,26]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R, 13R)-9-fluoro-13-hidroxi-2,11,15,19,2,23-hexaazapentaciclo-[15.5.2.17,11.2,6.2,24]pentacosa- 1 (23),7,9,17(24), 18,21 -hexen-16,25-diona;

- (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,16,2,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.2 6.7,12.2125]pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25), 19,22-hepten-17-ona;

- (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,18,22,23,26-hexaazapentaciclo[18.5.2.2 6.712.23 27]heptacosa- 1 (26),7,9,11,2(27),21,24-hepten-19-ona;

- (6/?)-9-fluoro-2,11,16,2,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.17,11.2,6.2125]hexacosa-1 (24),7,9,18(25), 19,22- hexen-17,26-diona;

- (6R)-9-fluoro-2,11,13,16,2,21,24-heptaazapentaciclo[16.5.2.2 6.712.2125]pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25), 19,22-hepten-17-ona;

- (6/?)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heptaazapentaciclo[17.5.2.2 6.712.2226]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R)-9-fluoro-13,16-dioxa-2,11,2,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.2 6.7,12.21,25]-pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25), 19,22-hepten-17-ona;

- (6R)-9-fluoro-14-oxa-2,11,18,19,22-pentaazapentaciclo[14.5.2.1711.26.1923]tetracosa-1(22),7,9,16(23),17,2- hexen-15,24-diona;

- (6R)-9-fluoro-13,16-dioxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.26.712.22,26]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R, 13R)-9,13-difluoro-2,11,15,19,2,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,11.2,6.2,24]pentacosa- 1 (23),7,9,17(24), 18,21 -hexen-16,25-diona;

- (6R)-9-fluoro-17-metil-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.2 6.712.22 26]hexacosa- 1(25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R)-9,15,15-trifluoro-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,2,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.26.712.2125]pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno;

- 1-[(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,2,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.26.712.2125]pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-16-il]etan-1-ona;

- 1-[(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,2,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.26.712.2125]pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-16-il]-2-hidroxietan-1 -ona;

- (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepteno;

- (6R)-9-fluoro-16-metanosulfonil-13-oxa-2,16,2,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.26.712.2125]pentacosa- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno;

- ácido 2-[(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,2,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.26.712.2125]pentacosa- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-16-il]acético;

- (6R)-9-fluoro-17-metanosulfonil-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1(25),7,9,11,19(26),2,23-hepteno;

- (6R)-N-etil-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1(25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-17-carboxamida;

- (6R)-N-etil-9-fluoro-13-oxa-2,16,2,21,24-pentaazapentaciclo-[16.5.2.26.712.2125]pentacosa- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-16-carboxamida;

- (6S)-9-fluoro-4,13-dioxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1 (25),7(12),8,1,19(26),2,23-hepten-3,18-diona;

- (6S)-9-fluoro-4,13-dioxa-2,11,16,2,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.26.712.2125]pentacosa- 1 (24),7(12),8,1,18(25), 19,22-hepten-3,17-diona;

- (6R)-9-fluoro-2,11,16,2,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.26.712.2125]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22- hepten-17-ona;

- (6R)-9-fluoro-15-metil-2,11,16,2,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.26.712.2125]pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25), 19,22-hepten-17-ona;

- (6R,13R)-9-fluoro-13-metil-2,11,15,19,2,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.1711.26.224]pentacosa- 1(23),7,9,17(24),18,21-hexen-16,25-diona;

- (6R,13S)-9-fluoro-13-metil-2,11,15,19,2,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.1711.26.224]pentacosa- 1(23),7,9,17(24),18,21-hexen-16,25-diona;

- (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1 (25),7,9,11,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,2,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.26.712.212S]pentacosa- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona;

- (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,16,17,21,25,26,29-octaazahexaciclo[21.5.2.26.712.162.263]triaconta- 1(29),7,9,11,17,19,23(3),24,27-nonaen-22-ona;

- (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,19,21,25,26,29-heptaazahexaciclo[21.5.2.26.712.152°.263°]triaconta- 1(29),7,9,11,15(2),16,18,23(3),24,27-decaen-22-ona;

- (6R)-9-fluoro-13,13-dimetil-2,11,15,19,2,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.1711.26.2a24]pentacosa- 1(23),7,9,17(24),18,21-hexen-16,25-diona;

- (4R,6R,15S)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentac¡clo[17.5.2.2'6.7'12.22'26]hexacosa- 1 (25),7(12), 8,1,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (4R,6S,15S)-9-fluoro-4,15-dihidrox¡-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentac¡clo[17.5.2.2'6.7'12.22'26]hexacosa- 1 (25),7(12), 8,1,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (4R,6R)-9-fluoro-4-hidrox¡-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.26 O7,12 2226]hexacosa- 1 (25),7(12), 8,1,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (4R,6S)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1 (25),7(12), 8,1,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (4R,6R)-9-fluoro-4-h¡drox¡-13-oxa-2,16,2,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.2 6 712.2125]pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25), 19,22-hepten-17-ona;

- (4R,6S)-9-fluoro-4-hidrox¡-13-oxa-2,16,2,21,24-pentaazapentac¡clo[16.5.2.26 O712 21 25]pentacosa- 1 (24),7,9,11,18(25), 19,22-hepten-17-ona;

- (4R,6R,15R)-9-fluoro-4,15-d¡h¡drox¡-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.2 6 712.22 26]hexacosa- 1 (25),7(12), 8,1,19(26),2,23-hepten-18-ona;

- (4R,6S,15R)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.26.712.2226]hexacosa- 1 (25),7(12),8,1,19(26),2,23-hepten-18-ona; y

- (15S)-4,4,9-trifluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.2'6.7'12.22'26]hexacosa- 1 (25),7(12), 8,1,19(26),2,23-hepten-18-ona.

12. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéutiamente aceptable.

13. Compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en terapia.

14. Compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente del mismo, para su utilización en el tratamiento de dolor, cáncer, inflamación, enfermedad neurodegenerativa o infección por Trypanosoma cruzi.

15. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(a) para un compuesto de fórmula I en la que Z es *-NHC(=)-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula II

**(Ver fórmula)**

en la que P1 es H o un grupo protector de carboxilo, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o

(b) para un compuesto de fórmula I en la que W es O, el anillo A es de fórmula A-1:

JVW

**(Ver fórmula)**

R1

A-1

X es N, y el anillo B, D, Z, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que n es 1, 2, 3 o 4, y L1 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o

(c) para un compuesto de fórmula I, en la que W es CH2, el anillo A es de fórmula A-2:

AW

**(Ver fórmula)**

R1

A-2

y el anillo B, Z, D, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula IV

**(Ver fórmula)**

IV

en la que L2 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o

(d) para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHC(=)-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula V

**(Ver fórmula)**

en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o

(e) para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHCH2-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VI

**(Ver fórmula)**

en presencia de un agente reductor; o

(f) para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHCH2-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m

son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula Vil

**(Ver fórmula)**

en presencia de una trifenilfosfina; o

(g) para un compuesto de fórmula I en la que el anillo A, el anillo B, W, D, m, R2, R2a, R3, y R3a son como se definen para la fórmula I, Z es *-NR4bCH2-, y R4b es (alquilo de C1-6)C()-, (clcloalquilo de C3-6)C()-, Ar1C()-, HCH2()-, (alquilo de C1-6)sulfonllo, (clcloalquilo de C3-6)sulfonllo, (alquilo de C1-6)sulfonllo, (clcloalquilo de 15 C3-6)sulfonllo, o Ar2(S2)-, acoplar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VIII

**(Ver fórmula)**

con un reactivo que presenta la fórmula (alquilo de C1-6)C()-L3, (clcloalquilo de C3-6)C()-L3, Ar1C()-L3, 2 HCH2C()-L3, (alquilo de C1-6)(S2)-L3, (clcloalquilo de C3-6)(S2)-L3, o Ar2(S2)-L3, respectivamente, en la

que L3 es un átomo saliente, en presencia de una base; o

(h) para un compuesto de fórmula I, en la que el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, Z es *-NR4bCH2-, y R4b es (alquilo de C1-6)NH(CO)-, hacer reaccionar un compuesto 25 que presenta la fórmula VIII

**(Ver fórmula)**

con un reactivo que presenta la fórmula (alquilo de C1-6)N=C= en presencia de una base; o

(i) para un compuesto de fórmula I, en la que R2 es F, R2a es H, y el anillo A, el anillo B, Z, W, D, R3, R3a, y m son como se definen para la fórmula I, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula IX

**(Ver fórmula)**

con un reactivo de fluoración;

(j) para un compuesto de fórmula I, en la que W es O, el anillo A es de fórmula A-1,

Y

**(Ver fórmula)**

R1

'\2

A-1

X es CH, e Y, R1, D, el anillo B, Z, R2, R2a, R3 y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula X

**(Ver fórmula)**

R3»

en la que n es 1, 2, 3 o 4, y L1 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; y opcionalmente, eliminar cualesquiera grupos protectores y opcionalmente preparar una sal del mismo.

16. Método según la reivindicación 15, en el que:

el anillo B es el anillo B-1 que presenta la estructura:

A^\4

N' `

B-1

*

D es carbono;

R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH;

y

R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3).