Compuestos intermedios para la producción de derivados de ciclopropilamina ópticamente activos y procedimiento para la producción de los compuestos intermedios.

Un procedimiento para producir un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula

(4):**Fórmula**

En donde

R1 representa un grupo protector para el grupo amino, o una sal del mismo, en donde el grupo protector se selecciona entre bencilo, fenetilo, benciloxicarbonilo, metoxifenilo, difenilmetilo, y tritilo,

caracterizado porque un reactivo preparado a partir de un reactivo de titanio (IV) y un compuesto alquilmetálico se hacen reaccionar con un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (3):**Fórmula**

en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, y

en donde el compuesto alquilmetálico es un compuesto etilmetálico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/014368.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku Toyko 103-8426 JAPON.

Inventor/es: FUJITA,MASAO, KITAGAWA,YUTAKA, MUTO,MAKOTO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/16 (Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B53/00 (Síntesis asimétricas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/12 (Atomos de oxígeno o azufre)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/09 (Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/20 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

PDF original: ES-2537976_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Compuestos intermedios para la producción de derivados de ciclopropilamina ópticamente activos y procedimiento para la producción de los compuestos intermedios

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos intermedios necesarios para la producción de un derivado de ciclopropilamina ópticamente activo representado por la siguiente fórmula (6):

[Fl]

**(Ver fórmula)**

(6)

en donde R es un grupo protector para el grupo amino, que es útil para la construcción de un sustituyente en un compuesto de quinolona. Esta invención también se refiere a un procedimiento para producir los compuestos intermedios.

Técnica anterior

Los derivados de ácido quinolona carboxílico son ampliamente utilizados como agentes antibacterianos sintéticos en el campo médico. A pesar de tal utilidad, los derivados están cargados de problemas terapéuticamente graves debido a la creciente aparición de bacterias resistentes, tales como MRSA. Aun así, los derivados de ácido quinolona carboxílico no sólo exhiben una excelente capacidad de destruir MRSA sino también actividad antibacteriana contra bacterias Gram-positivas resistentes, sirviendo así como compuestos capaces de resolver los diversos problemas implicados en la resistencia de bacterias.

En la producción de un derivado de ácido quinolona carboxílico; p. ej., los derivados de ácido quinolona carboxílico mostrados más abajo, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (6) tiene gran importancia para la construcción de un sustituyente presente en la posición 7 del mismo (Documentos de Patente 1 y 2).

[F2]

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(Documento de Patente 1) Documento de Patente 2

Hasta ahora se conocían varios métodos para la producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (6)

(Documentos de Patente 1, 2, y 3).

[Documento de Patente 1] W96/23782 [Documento de Patente 2] W22/4478 [Documento de Patente 3] WO96/3947

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

Sin embargo, los métodos previos requieren la adopción de etapas largas de producción, y también tienen que ser sometidos o bien a la resolución a través de cromatografía en columna o bien a la resolución a través de

cristalización con el fin de obtener un compuesto ópticamente activo. Por tanto quedaban por resolver muchos problemas desde el punto de vista de las aplicaciones industriales.

El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la producción de compuestos intermedios 5 necesarios para la producción de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (6), que permiten que el compuesto (6) sea sintetizado fácilmente a través de etapas de producción sencillas sin resolución óptica, y también proporcionar tales compuestos intermedios utilizados en el mismo.

Medios para llevar a cabo la invención

Los autores de la presente invención han encontrado que el compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (6) se puede obtener sin resolución óptica, a través del siguiente procedimiento sencillo: se obtiene un compuesto nitrilo (3) a partir de un pirrolidinol ópticamente activo fácilmente disponible (1) (descrito más adelante) a través de un compuesto (2); se hace reaccionar el compuesto nitrilo (3) con un reactivo que ha sido preparado a 15 partir de un reactivo de titanio (IV) y un compuesto alquilmetálico, con el fin de obtener un compuesto (4); se protege el grupo amino sustituyente del compuesto (4) con un grupo protector R para producir de ese modo un compuesto (5); y se retira el grupo protector R que ha sido protegido el grupo amino del anillo del compuesto (5). La presente invención completó con este descubrimiento.

La presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (4):

[F4]

/\ nh2

N

I

R

(4)

(en donde R1 representa un grupo protector del grupo amino) o una sal del mismo, en donde el grupo protector se selecciona entre bencilo, fenetilo, benciloxicarbonilo, metoxifenilo, difenilmetilo, y tritilo, caracterizado porque un reactivo preparado a partir de una de titanio (IV) y un reactivo alquilmetálico compuesto se hace reaccionar con un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (3):

[F3 ]

CN

**(Ver fórmula)**

en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, y en donde el compuesto alquilmetálico es un compuesto etilmetálico.

La descripción también describe los siguientes compuestos que no son parte de la invención reivindicada; también se describen un compuesto representado por la fórmula (1):

[F5]

**(Ver fórmula)**

o una especie ópticamente activa del mismo; un compuesto representado por la fórmula (2'):

[F6]

**(Ver fórmula)**

en donde X1 representa un grupo metanosulfonilo o un grupo p-toluenosulfonilo, o una especie ópticamente activa del mismo; un compuesto representado por la fórmula (3 '):

[F7]

**(Ver fórmula)**

o una especie ópticamente activa del mismo.

Un compuesto representado por la fórmula (4 '): [F8]

i( nh2

N

I

R

(4' )

en donde R11 representa un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo metoxifenilo, un grupo difenilmetilo o un grupo tritilo, o una especie ópticamente activa del mismo, o una sal del compuesto o de la especie; un compuesto representado por la fórmula (5 '):

[F9]

NHR

N 11

R

en donde R11 representa un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo metoxifenilo, un grupo difenilmetilo o un grupo tritilo, y R representa un grupo protector del grupo amino, o una especie ópticamente activos del mismo; y un compuesto representado por la fórmula (7).

5

[FIO]

N

**(Ver fórmula)**

(7)

Efectos de la invención

Según la presente invención, un compuesto intermedio ópticamente activo representado por la fórmula (6), que es una materia prima útil para producir derivados de quinolona que exhiben una excelente actividad antibacteriana frente a, por ejemplo MRSA, pueden ser fácilmente sintetizados a través de un procedimiento sencillo sin resolución óptica.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

Los compuestos intermedios descritos en la presente invención se producen a través del esquema de reacción siguiente:

[FU]

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Agente cianante

**(Ver fórmula)**

(2) (3)

Reactivo de titantio (IV)/ Compuesto alquilmetálico

Ácido de Lewis

**(Ver fórmula)**

(4)

**(Ver fórmula)**

en donde R y R1 representan grupos protectores de los grupos amino, y X representa un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo.

Específicamente, un compuesto (2) obtenido a partir de un pirrolidinol ópticamente activo (1) se convierte en un compuesto nitrilo ópticamente activo estereoquímicamente invertido (3), y el compuesto nitrilo (3) se hace reaccionar con un reactivo preparado a partir de un reactivo de titanio (IV) y un compuesto alquilmetálico, como se define en la reivindicación 1, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, para producir de ese modo un compuesto ópticamente activo (4) que tiene la estereoestructura mantenida en forma del compuesto (3). El grupo amino sustituyente del compuesto ópticamente activo (4) es protegido con un grupo protector R, para producir de ese modo un compuesto (5).

El compuesto ópticamente activo representado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para producir un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (4): [F2]

**(Ver fórmula)**

En donde

R1 representa un grupo protector para el grupo amino, o una sal del mismo, en donde el grupo protector se selecciona entre bencilo, fenetilo, benciloxicarbonilo, metoxifenilo, difenilmetilo, y tritilo, caracterizado porque un reactivo preparado a partir de un reactivo de titanio (IV) y un compuesto alquilmetálico se hacen reaccionar con un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (3):

[Fl]

CN

(3

R'

en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, y

en donde el compuesto alquilmetálico es un compuesto etilmetálico.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el reactivo de titanio (IV) es un alcóxido titanio (IV).

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el reactivo de titanio (IV) es tetraisopropóxido de titanio (IV), triisopropóxido de metiltitanio (IV), o triisopropóxido de clorotitanio (IV).

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto etilmetálico es un reactivo de etil-Grignard o un dietilcinc.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el reactivo de etil-Grignard es cloruro de etilmagnesio o bromuro de etilmagnesio.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el reactivo de etil-Grignard es bromuro de etilmagnesio.

**(Ver fórmula)**