Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

R1 es alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de hasta 10 átomos de carbono, alquinilo de hasta 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -O-R6, -C

(O)-R6, -OC(O)- R6, -C(O)-O-R6, - N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) y -C(O)-N(R6)(R7), en los que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo y halo;

con la condición de que R1 no es metilo cuando R3 es morfolinilo o furilo; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;

R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi o alquilo opcionalmente sustituido con halo;

R3 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(≥O)-R6, -S(≥O)2R6, -S(≥O)2-N(R6)(R7), -S(≥O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(≥O)2-R7, en los que el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6;

con la condición de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluye al menos un átomo de nitrógeno en el anillo; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en el que cada R4 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3- 8 átomos de carbono, en donde el alquilo o el cicloalquilo están además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)- N(R6)(R7), -CN, -O-R6; o

X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar cicloalquilo condensado, arilo condensado o heteroarilo condensado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo o halo; y

con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 es C(R4);

al menos dos de X5, X6, X7 y X8 son C(R4); y

al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/041739.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MELVIN, LAWRENCE S., GRAUPE,MICHAEL, NOTTE,GREGORY, CORKEY,BRITTON, KOCH,KEITH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/444 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D407/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/048 (teniendo el ciclo que contiene el oxígeno cinco miembros)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad inhibitoria enzimática, y a su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por ASK1, incluyendo trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedad renal crónica, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas. La invención también se refiere a métodos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes

Las cascadas de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) acoplan diversas rutas extracelulares e intracelulares a respuestas apropiadas al estrés celular, incluyendo crecimiento celular, diferenciación, inflamación, y apoptosis (Kumar, S., Boehm, J., y Lee., J.C. (23) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726; Pimienta, G., y Pascual, J. (27) Cell Cicle, 6: 2826-2632). Las MAPK existen en tres grupos, MAP3K, MAP2K, y MAPK, que se activan secuencialmente. Las MAPK3 responden directamente a señales ambientales y fosfororilan las MAP2K, que a su vez fosfororilan MAPK específicas. A continuación, las MAPK median la respuesta celular apropiada mediante la fosforilación de sustratos celulares, incluyendo factores de transcripción que regulan la expresión de genes.

La quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) es un miembro de la familia de las proteína quinasas activadas por mitógenos ("MAP3K") que activa la proteína quinasa N-terminal de c-Jun ("JNK") y la quinasa MAP de p38 (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., y Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 9-94). ASK1 se activa mediante diversos estímulos que incluyen estrés oxidativo, especies de oxígeno reactivo (ROS), LPS, TNF-a, FasL, estrés ER, y aumento de las concentraciones de calcio intracelular (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., e Ichijo, H. (29) Cell Comm. Signal. 7:1-1; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro,

I. , e Ichijo, H. (27) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48:1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., e Ichijo, I. (27)

J. Biochem. Mol. Biol. 4:1-6). ASK1 experimenta activación a través de la autofosforilación de Thr838 en respuesta a estas señales y a su vez fosfororila las MAP2K, tales como MKK3/6 y MKK4/7, que a su vez fosfororilan y activan las MAPK de p38 e INK, respectivamente. ASK2 es una MAP3K relacionada que comparte un 45 % de homología de secuencia con ASK1 (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., e Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37). Aunque la distribución tisular de ASK2 está restringida, se ha informado que en algunos tipos de células ASK1 y ASK2 interactúan y funcionan conjuntamente en un complejo proteico (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., e Ichijo, H. (27) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Iriyama, T., et al. (29) Embo J. 28: 843-853). En condiciones sin estrés, ASK1 se mantiene en un estado inactivo mediante la unión a su tiorredoxina (Trx) represora (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K., e Ichijo, H. (1998) Embo J. 17:2596-266), y mediante la asociación con AKT (Zhang, L., Chen, J. y Fu, H. (1999) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A 96:8511-8515).

La fosforilación de la proteína ASK1 puede conducir a la apoptosis o a otras respuestas celulares dependiendo del tipo de célula. Se ha informado que la activación y la señalización de ASK1 desempeña un importante papel en una amplia diversidad de enfermedades que incluyen trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes, y metabólicos. Además, ASK1 se ha visto implicada en la mediación del daño orgánico después de isquemia y reperfusión del corazón, cerebro, y riñón (Watanabe et al. (25) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (23) Life Sci 74-37-43; Terada et al. (27) BBRC 364: 143-49). Las evidencias surgidas demuestran que ASK2, sola o en un complejo con ASK1, también puede desempeñar importantes papeles en enfermedades humanas. Por lo tanto, los agentes terapéuticos que funcionan como inhibidores de los complejos de señalización de ASK1 y ASK2 tienen el potencial de curar, o de mejorar las vidas de pacientes que padecen tales afecciones.

El documento de Publicación de Patente de Estados Unidos N2 27/2765 describe métodos para identificar inhibidores de ASK1 útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y métodos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en un animal. Los métodos comprenden administrar al animal un inhibidor de ASK1 y, opcionalmente, un compuesto hipertensivo.

El documento de Publicación de Patente de Estados Unidos N2 27/1 67386 informa de un fármaco para al menos uno de la prevención y el tratamiento de insuficiencia cardíaca que contiene un compuesto que inhibe la expresión funcional de la proteína ASK1 en un cardiomiocito, y un método para analizar sistemáticamente el fármaco.

El documento de Patente W29/27283 desvela compuestos de triazolopiridina, métodos para la preparación de los mismos y métodos para el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.

El documento de Patente EP 2 58 39 A1 describe compuestos de imidazopiridina que tienen acción inhibitoria de

ASK1.

Sumario de la invención

Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de ASK1. En un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

(I)

en la que:

R1 es alquilo de 1-1 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de hasta 1 átomos de carbono, alquinilo de hasta 1 átomos de carbono, arito, heteroarilo o heterociclilo, todos tos cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre hato, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo fenoxi, hato, -CN, -O-R6, -C()-R6, -OC(O)- R6-C()--R6, -N(Re)-C()--R7, -N(R6)-C()-R7, -N(R6)-C()-N(R6)(R7), y -C()-N(R6)(R7), en tos que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, y hato;

con la condición de que R1 no es metilo cuando R3 es morfolinilo o furilo;

en la que R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; o Fr y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;

R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi, o alquilo opcionalmente sustituido con hato;

R3 es arito, hetaoarilo, o heterociclilo, todos tos cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arito, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hato, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, --C(OÍ-R6, --C()-N(Ré)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(-)-R6, -S(=)2R6, -S(=)2-N(R6)(R7), -S(=)2--R6, -N(R6)-C()-R, -N(R6)-C()--R, -N(R6)-C()-N(R°)(R'), -C()-R6, -C()--R6, -C()-N(R6)(R7). y -N(R6)-S(=)2-R7, en tos que el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arito, heteroarilo o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hato, hidroxilo, oxo, -CN, y -O-R6;

con la condición... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es alquilo de 1-1 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de hasta 1 átomos de carbono, alquinilo de hasta 1 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -O-R6, -C()-R6, -OC(O)- R6, -C()--R6, - N(R6)-C()--R7, -N(R6)-C()-R7, -N(R6)-C()-N(R6)(R7) y -C()-N(R6)(R7), en los que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo y halo;

con la condición de que R1 no es metilo cuando R3 es morfolinilo o furilo; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;

R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi o alquilo opcionalmente sustituido con halo;

R3 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, --C()-R6, --C()-N(Rá)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7) -S(=)-R6, -S(=)2R6, -S(=)2-N(R6)(R7), -S(=)2--R6, -N(R6)-C()-R7, -N(R6)-C()--R7, -N(R6)-C()-N(R6)(R7), -C()-R6, -C()--R6, -C()-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(=)2-R7, en los que el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6;

con la condición de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluye al menos un átomo de nitrógeno en el anillo;

X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en el que cada R4 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3- 8 átomos de carbono, en donde el alquilo o el cicloalquilo están además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C()-R6, -C()--R7, -C(O)- N(R6)(R7), -CN, -O-R6; o

X® y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar cicloalquilo condensado, arilo condensado o heteroarilo condensado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo o halo; y con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 es C(R4); al menos dos de X5, X6, X7 y X8 son C(R4); y al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 es N.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que (i) X2 y X5 son N, (ii) X2 es C(R4) y X5 es N, o (iii) X2 es N y X5 es C(R4).

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que X3, X4, X6, X y X8 son C(R4).

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos

con 1,2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo o cicloalquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R3 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los restos heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R3 se selecciona entre

**(Ver fórmula)**

en los que:

R1 11 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo;

R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -S(=)-R6 o -S(=)2R6, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente 15 sustituidos con hidroxilo o halo; y

en donde los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R3 están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano -OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o

halo.

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6-ciclobutoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinam ida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)picolinamida;

6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; 4-((4-cloro-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4-bipiridina-2-carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3-bipiridina-6-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-

1-il)picolinamida;

4-((5-ciclopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-(1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metoxiquinolin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-3,4-bipiridina-2-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1 -isopropil-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4-bipiridina-2-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; (S)-N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4-bipiridina-2-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

(R) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

(S) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4-bipiridina-2-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

4-((4-ciclopropil-2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;

4-((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinam ida;

4-((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(1 -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;

(R)-4-(4-ciclopropil-11 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-1 H-imidazol-1-il)picolinamida;

4-((3-ciclopropil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;

4-((5-ciclopropil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-1 H-imidazol-1 -il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4-bipiridina-2-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4-bipiridina-2-carboxamida; 6-terc-butil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinam ida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

5- ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-1 H-imidazol-1 -il)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3- il)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

6- ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinam ida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;

N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-2-fenil-1 H-imidazol-5-il)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)-picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluorometil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)-6-(trifluorometil)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropilfenil)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobutiltio)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

5-cloro-6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-metoxietilamino)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)picolinamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-fluoro-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

5- cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4-bipiridina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)picolinam ida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida;

6- ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(1,1 ,-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilmetil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida; y 4-((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida.

12. El compuesto de la reivindicación 9, elegido entre:

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(quinolin-3-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1 -metoxietil)-1 H-imidazol-1 -il)benzamida;

3- ((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida;

4- cloro-3-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 3-((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-(1 -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzam ida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1,5-naftiridin-3-il)benzamida;

3-((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-isopropil-1 H-imidazol-1-il)benzamida;

3-((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida;

5- ((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; 3-((4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-tiazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzam ida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida;

3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-1 H-imidazol-1 -il)benzamida;

3- ((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-1-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzamida; ácido 1 -((3-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (S)-3-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-(1 -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)piridin-2-il)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)benzamida;

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida;

4- cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; y

3- ((4-ciclopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida.

13. El compuesto de la reivindicación 1, elegido entre:

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida;

N-(3 -(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)quinolina-2-carboxamida;

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3-bipiridina-5-carboxamida;

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fenilnicotinamida;

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicotinamida;

6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3-bipiridina-6-carboxamida;

6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3-bipiridina-4-carboxamida;

5- ((2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)nicotinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-ciclopropilpiridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3-bipiridina-4-carboxamida; y 2-hidroxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpirimidina-4-carboxamida.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 es C.

15. El compuesto de la reivindicación 14, elegido entre:

N-(6-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il)picolinamida;

N-(6-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(6-(1-ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;

6- ciclopropil-N-(6-(1-ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

6-ciclopropil-N-(3-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)fenil)-3,4-bipiridina-2-carboxamida;

N-(3-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-5-¡l)fenil)-3,4-bipir¡dina-2-carboxamida;

4- ((1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-N-(3-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida; y N-(3-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida.

16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.