Inhibidores de PI3K/mTOR cinasa.

Un compuesto de la fórmula III:**Fórmula**

o una sal, hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en la que X es N o CR'; Cy es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3;

R1, R2, y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3;

Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente:

(1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que está sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos (2) a (12);

(2) -OH u -OZ16;

(3) -SH o -SZ16;

(4) -C(O)2H, C(O)qZ16, -C(O)NZ17Z18, -C(O)C(O)NZ17Z18 u -O-C(O)qZ16,

donde q es 1 o 2;

(5) -SO3H, -S(O)qZ16 o -S(O)qNZ17Z18;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) -Z4-NZ17Z18;

(10) -Z4-N(Z18), -Z5-NZ19Z20;

(11) oxo;

(12) -O-C(O)-Z16;

(13) dos cualesquiera de los Z1, Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno, alquenileno, arilo, heteroarilo o heterociclo que completan un anillo, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos;

Z4 y Z5 son cada uno independientemente

(1) un enlace simple;

(2) -Z11-S(O)q-Z12-;

(3) -Z11-C(O)-Z12-;

(4) -Z11-O-Z12-;

(5) -Z11-S-Z12-;

(6) -Z11-O-C(O)-Z12-; o

(7) -Z11-C(O)-O-Z12;

Z11 y Z12 son cada uno independientemente

(1) un enlace simple;

(2) alquileno;

(3) alquenileno; o

(4) alquinileno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/006071.

Solicitante: Xcovery Holding Company LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 505 South Flagler Drive, Suite 1330 West Palm Beach, FL 33401 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LI, ZHIGANG, LIANG, CONGXIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5375 (1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D407/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/02 (que contienen dos heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D265/30 (no condensadas con otros ciclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/02 (en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de PI3K/mTOR cinasa Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE.UU. USSN 61/199.019, presentada el 11 de noviembre de 2008, y de la solicitud provisional de los EE.UU. USSN 61/214.828, presentada el 28 de abril de 2009. El contenido de cada solicitud se incorpora en el presente documento por referencia.

Campo técnico de la invención Esta invención se refiere a nuevos derivados 6-morfolin-4-il-pirazolo[3, 4-d]pirimidina y 2-morfolin-4-il-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidina, sus sales, solvatos, hidratos y sus polimorfos. La invención proporciona también composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de tales composiciones en procedimientos para tratar enfermedades y los estados asociados con la modulación de la cinasa, especialmente las fosfatidilinositol-3-cinasas (PI3K) y la mTOR cinasa.

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado como "PI") es uno de un número de fosfolípidos encontrados en las membranas celulares. En los últimos años ha llegado a estar muy claro que el PI juega un importante papel en la transducción de la señal intracelular. A finales de la década de 1980, se encontró que la PI3 cinasa (PI3K) era una enzima que somete a fosforilación la posición 3 del anillo inositol del fosfatidilinositol (D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664) .

La PI3K originalmente se consideraba que era una enzima sencilla, pero en la actualidad se ha aclarado que en la PI3K están presentes una pluralidad de subtipos. Cada subtipo tiene su propio mecanismo para regular su actividad. Tres clases principales de PI3K se han identificado en base a su especificidad de sustrato in vitro (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267) . Los sustratos para las PI3K de la clase I son PI, PI 4-fosfato (PI4P) y PI 4, 5-bifosfato (PI (4, 5) P2) . Las PI3K de la clase I se dividen además en dos grupos, clase Ia y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PI3K de la clase Ia incluyen los subtipos de PI3K P110α, p110β y p110δ, los cuales transmiten señales de los receptores acoplados de la tirosin-cinasa. Las PI3K de la clase Ib incluye un subtipo p110γ activado por un receptor acoplado a la proteína G. PI y PI (4) P son conocidos como sustratos de las PI3K de la clase II. Las PI3K de la clase II incluyen los subtipos C2α, C2β y C2γ de la PI3K, que se caracterizan por contener el dominio C2 en el C terminal. El sustrato para las PI3K de la clase III es sólo PI.

En los subtipos de la PI3K, el subtipo de la clase Ia es el más extensamente investigado hasta la fecha. Los tres subtipos de clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y enlazan con restos de tirosina fosforilados por los receptores del factor de crecimiento con una actividad de tirosin-cinasa o productos oncogenes, induciendo de ese modo la actividad de la PI3K de las subunidades catalíticas p110 que somete a fosforilación su sustrato lípido. Así, se considera que los subtipos de la clase Ia están asociados con la proliferación celular y la carcinogénesis.

Se ha publicado extensamente que los derivados de morfolina mostrados en la Fórmula I de más adelante son inhibidores de la PI3K:

en la que Cy es un anillo insaturado o aromático, mono o condensado. Algunos de los ejemplos representativos se listan a continuación: LY294002 (Vlahos et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 5241-5248) , Ia (WO2007/129161) , Ib (WO2007/084786) , Ic (WO2007/080382) , Id (WO2007/042810) , TGX221 (WO2004/016607) , e Ie (WO2008/018426) .

Inhibidores representativos de PI3K basados en morfolina En los ejemplos anteriores, el grupo morfolino se consideraba esencial para las actividades inhibidoras de la PI3K. En el documento WO2007/132171, el grupo morfolino era reemplazado por un grupo heteroarilo.

Más recientemente, los autores de la invención (solicitud provisional de los EE.UU. Serie N° 61/134.163) y otros (WO 2009/045174, WO 2009/04575) han encontrado que los compuestos de Fórmula If son también potentes inhibidores de la PI3K.

En esta invención, los autores de la invención han descubierto que la 6-morfolin-4-il-pirazolo[3, 4-d]pirimidina 10 correspondiente tiene mejores propiedades como fármaco especialmente en términos de farmacocinética.

Sumario de la invención La invención se refiere a compuestos derivados de 6-morfolin-4-il-pirazolo[3, 4-d]pirimidina y 2-morfolin-4-il-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidina, composiciones que comprenden los compuestos, y procedimientos de usar los compuestos y las composiciones de los compuestos. Los compuestos y las composiciones que los comprenden son útiles para tratar o prevenir la enfermedad o los síntomas de la enfermedad, incluidos los mediados por o asociados con las actividades de la PI3K y de la mTOR.

Esta invención proporciona compuestos de la Fórmula III:

o una sal, un hidrato, solvato o un polimorfo de los mismos, en la que X es N o CR'; Cy es cicloalquilo, cicloalquenilo,

arilo, heteroarilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3; R1, R2, y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3;

Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente:

(1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que está sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos (2) a (12) ;

(2) -OH o -OZ16;

(3) -SH o -SZ16;

(4) - C (O) 2H, -C (O) qZ16, -C (O) NZ17Z18, -C (O) C (O) NZ17Z18 u -O-C (O) qZ16,

donde q es 1 o 2:

(5) - SO3H, -S (O) qZ16 o -S (O) qNZ17Z18;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) - Z4-NZ17Z18;

(10) - Z4-N (Z18) , -Z5-NZ19Z20;

(11) oxo;

(12) - O-C (O) -Z16;

(13) dos cualesquiera de Z1, Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno, alquenileno, arilo, heteroarilo o heterociclo que completan un anillo, saturado o instaurado, de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos;

Z4 y Z5 son cada uno independientemente

(1) un enlace simple;

(2) - Z11-S (O) q-Z12-;

(3) - Z11-C (O) -Z12-;

(4) - Z11-O-Z12-;

(5) - Z11-S-Z12-;

(6) - Z11-O-C (O) -Z12-; o

(7) - Z11-C (O) -O-Z12; Z11 y Z12 son cada uno independientemente

(1) un enlace simple;

(2) alquileno;

(3) alquenileno; o

(4) alquinileno;

cada Z16 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes:

(1) hidrógeno;

(2) - OH o -OZ21;

(3) - SH o -SZ21;

(4) - C (O) 2H, C (O) qZ21, -C (O) NZ17Z18, -C (O) C (O) NZ17Z18 u -O-C (O) qZ21, donde q es 1 o 2;

(5) - SO3H, -S (O) qZ21 o -S (O) qNZ17Z18;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) - Z4-NZ17Z18;

(10)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula III:

o una sal, hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en la que X es N o CR'; Cy es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3;

R1, R2, y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3;

Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente:

(1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que está sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos (2) a (12) ;

(2) - OH u -OZ16;

(3) - SH o -SZ16;

(4) - C (O) 2H, C (O) qZ16, -C (O) NZ17Z18, -C (O) C (O) NZ17Z18 u -O-C (O) qZ16, donde q es 1 o 2;

(5) - SO3H, -S (O) qZ16 o -S (O) qNZ17Z18;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) - Z4-NZ17Z18;

(10) - Z4-N (Z18) , -Z5-NZ19Z20;

(11) oxo;

(12) - O-C (O) -Z16;

(13) dos cualesquiera de los Z1, Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno, alquenileno, arilo, heteroarilo o heterociclo que completan un anillo, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos;

Z4 y Z5 son cada uno independientemente

(1) un enlace simple;

(2) - Z11-S (O) q-Z12-;

(3) - Z11-C (O) -Z12-;

(4) - Z11-O-Z12-;

(5) - Z11-S-Z12-;

(6) - Z11-O-C (O) -Z12-; o

(7) - Z11-C (O) -O-Z12;

Z11 y Z12 son cada uno independientemente

(1) un enlace simple;

(2) alquileno;

(3) alquenileno; o

(4) alquinileno;

cada Z16 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes:

(1) hidrógeno;

(2) - OH o -OZ21;

(3) - SH o -SZ21;

(4) - C (O) 2H, C (O) qZ21, -C (O) NZ17Z18, -C (O) C (O) NZ17Z18 u -O-C (O) qZ21, donde q es 1 o 2;

(5) - SO3H, -S (O) qZ21 o -S (O) qNZ17Z18;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) - Z4-NZ17Z18;

(10) - Z4-N (Z18) , -Z5-NZ19Z20;

(11) oxo;

(12) - O-C (O) -Z21;

cada Z17 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z18 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z19 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z20 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z21 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z22 es, independientemente,

(1) hidrógeno;

(2) - OH o -OZ21;

(3) - SH o -SZ21;

(4) - C (O) 2H, C (O) qZ21, -C (O) NZ21Z21, -C (O) C (O) NZ21Z21 u -O-C (O) qZ21, donde q es 1 o 2;

(5) - SO3H, -S (O) qZ21 o -S (O) qNZ21Z21;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) - Z4-NZ21Z21;

(10) - Z4-N (Z21) , -Z5-NZ21Z21;

(11) oxo;

(12) - O-C (O) -Z21; donde Z17, Z18, Z19 o Z20 pueden estar sustituidos por 1, 2 o 3 Z22 independientes; donde Z17 y Z18 o Z19 y Z20, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclo que está

no sustituido o sustituido por 1, 2 o 3 Z22 independientes; y donde dos cualesquiera de Z18, Z19 o Z20 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden ser un anillo mono-, bi-o tri-heterocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 12 miembros, que está no sustituido o sustituido por 1, 2

o 3 Z22 independientes.

2. Un compuesto de la fórmula IV:

o una sal, hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en el que Cy es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3;

R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3;

Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente:

(1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que está sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos (2) a (12) ;

(2) - OH u -OZ16;

(3) - SH o -SZ16;

(4) - C (O) 2H, C (O) qZ16, -C (O) NZ17Z18, -C (O) C (O) NZ17Z18 u -O-C (O) qZ16, donde q es 1 o 2;

(5) - SO3H, -S (O) qZ16 o -S (O) qNZ17Z18;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) - Z4-NZ17Z18;

(10) - Z4-N (Z18) , -Z5-NZ19Z20;

(11) oxo;

(12) - O-C (O) -Z16;

(13) dos cualesquiera de los Z1, Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno, alquenileno, arilo, heteroarilo o heterociclo que completan un anillo, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos;

Z4 y Z5 son cada uno independientemente

(1) un enlace simple;

(2) - Z11-S (O) q-Z12-;

(3) - Z11-C (O) -Z12-;

(4) - Z11-O-Z12-;

(5) - Z11-S-Z12-;

(6) - Z11-O-C (O) -Z12-; o

(7) - Z11-C (O) -O-Z12; Z11 y Z12 son cada uno independientemente

(1) un enlace simple;

(2) alquileno;

(3) alquenileno; o

(4) alquinileno;

cada Z16 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes:

(1) hidrógeno;

(2) - OH o -OZ21;

(3) - SH o -SZ21;

(4) - C (O) 2H, C (O) qZ21, -C (O) NZ17Z18, -C (O) C (O) NZ17Z18 u -O-C (O) qZ21, donde q es 1 o 2;

(5) - SO3H, -S (O) qZ21 o -S (O) qNZ17Z18;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) - Z4-NZ17Z18;

(10) - Z4-N (Z18) , -Z5-NZ19Z20;

(11) oxo;

(12) - O-C (O) -Z21;

cada Z17 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z18 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z19 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z20 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z21 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

cada Z22 es, independientemente,

(1) hidrógeno;

(2) - OH o -OZ21;

(3) - SH o -SZ21;

(4) - C (O) 2H, C (O) qZ21, -C (O) NZ21Z21, -C (O) C (O) NZ21Z21 u -O-C (O) qZ21, donde q es 1 o 2;

(5) - SO3H, -S (O) qZ21 o -S (O) qNZ21Z21;

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) - Z4-NZ21Z21;

(10) - Z4-N (Z21) , -Z5-NZ21Z21;

(11) oxo;

(12) - O-C (O) -Z21;

donde Z17, Z18, Z19 o Z20 pueden estar sustituidos por 1, 2 o 3 Z22 independientes;

donde Z17 y Z18 o Z19 y Z20, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclo que está no sustituido o sustituido por 1, 2 o 3 Z22 independientes; y

donde dos cualesquiera de Z18, Z19 o Z20 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden ser un anillo mono-, bi-o tri-heterociclo, saturado o insaturado, de 3 a 12 miembros, que está no sustituido o sustituido por 1, 2 o 3 Z22 independientes;

and R3, R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido por Z1, Z2 y Z3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es uno de

4. el compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es uno de

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es uno de

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es uno de

7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es uno de

8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es un compuesto de la siguiente tabla:

5- (1- (2H-3, 4, 5, 6-tetrahidropiran-4-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[4, 5-e]pirimidin-4-il) pirimidin-2ilamina;

5- (1- (2H-3, 4, 5, 6-tetrahidropiran-4-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[4, 5-e]pirimidin-4-il) -4metilpirimidin-2-ilamina

4-{1- (2H-3, 4, 5, 6-tetrahidropiran-4-il) -4[2- (difluorometil) benzimidazolil]pirazolo[5, 4-d]pirimidin6-il}morfolina

4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4-d]pirimidinil]piperidil-4metilpiperazinilcetona

1-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4-d]pirimidinil]-2-metilpropan-2-ol

2-{4-[2- (difluorometil) benzimidazolil]-6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4-d]pirimidinil}etan-1-ol

9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es un compuesto de la siguiente tabla:

5- (6-morfolino-1-sec-butil-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) pirimidin-2-amina

2-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolino-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il]propan-1-ol

2-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1il]propan-1-ol

N-{4-[1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -6-morfolin-4-ilpirazolo[4, 5-e]pirimidin-4il]fenil}metoxicarboxamida

4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-il-pirazolo[5, 4-d]pirimidinil]piperidincarboxilato de ter-butilo

Sal HCl de 4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4-d]pirimidinil]piperidil-3piridil-cetona

Sal HCl de 4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4-d]pirimidinil]piperidil-4piridil-cetona

Sal HCl de 4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4-d]pirimidinil]piperidil-4fluorofenil-cetona

Metoxi-N-[4- (1-{1-[ (4-metilpiperazinil) carbonil] (4-piperidil) }-6-morfolin-4-ilpirazolo[4, 5e]pirimidin-4-il) fenil]carboxamida

Sal HCl de N- (4-{1-[1- ( (2S) -2-aminopropanoil) (4-piperidil) ]-6-morfolin-4-ilpirazolo[4, 5-e]4pirimidin-4-il}fenil) metoxicarboxamida

N-[4- (1- (2H-3, 4, 5, 6-tetrahidropiran-4-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[4, 5-e]pirimidin-4il) fenil]metoxicarboxamida

Sal HCl de 5- (6-morfolin-4-il-1-oxolan-3-ilpirazolo[4, 5-e]pirimidin-4-il) pirimidin-2-ilamina

(Etilamino) -N-{4-[1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -6-morfolin-4-ilpirazolo[4, 5-e]pirimidin-4il]fenil}carboxamida

1-{4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4-d]pirimidinil]piperidil}-2 (dimetilamino) etan-1-ona

(2R) -2-amino-1-{4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-il pirazolo[5, 4d]pirimidinil]piperidil}propan-1-ona

2-amino-1-{4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4-d]pirimidinil]piperidil}-2metilpropan-1-ona

Aminociclopropil-4-[4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolin-4-ilpirazolo[5, 4d]pirimidinil]piperidilcetona

10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es un compuesto de la siguiente tabla:

N-[4-[6-morfolino-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ilfenil]carbamato de metilo

N-[4-[1- (metilsulfonilmetil) -6-morfolino-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il]fenil]carbamato de metilo

N-[4-[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) -1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-il]fenil]carbamato de metilo

N-[4-[6-