Inhibidores de pirimidina de actividad quinasa.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, donde G1 corresponde a la fórmula

(i), (ii), (iii) o (iv)**Fórmula*+

m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

m' es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

p es 0, 1, 2 ó 3;

R1, R2 y R3 son substituyentes eventuales y, cuando están presentes, son cada uno independientemente alquilo, halógeno, -O(alquilo), -O(haloalquilo) o haloalquilo;

a y b designan los puntos de unión en los que las fórmulas (i), (ii), (iii) y (iv) se unen a la fórmula (I);

L1 es un enlace, O, N(H) o (CR4R5)q;

R4 y R5, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno o haloalquilo;

q es 1, 2, 3 ó 4;

Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sin substituir o substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes representados por T, donde cada T es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, oxo, CN, NO2, G2, -OR6, -OC(O)R7, -SR6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)(R9), -N(R8)(R9), -N(R8) C(O)R7, -N(R8)C(O)OR7, -N(R8)S(O)2R7, -N(R8)C(O)N(R8)(R9), -N(R8)C(O)- (alquilenil C1-6)-N(R8)(R9), -N(R8)S(O)2N(R8)(R9), -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R8)(R9), -(alquilenil C1-6)-G2, -(alquilenil C1-6)-OR6, -(alquilenil C1-6)-OC(O)R7, -(alquilenil C1-6)-SR6, -(alquilenil C1-6)-S(O)R7, -(alquilenil C1-6)- S(O)2R7, -(alquilenil C1-6)-S(O)2N(R8)(R9), -(alquilenil C1-6)-N(R8)(R9), -(alquilenil C1-6)-N(R8)C(O)R7, -(alquilenil C1-6)-N(R8)C(O)OR7, -(alquilenil C1-6)-N(R8)S(O)2R7, -(alquilenil C1-6)-N(R8)C(O)N(R8)(R9), -(alquilenil C1-6)- N(R8)S(O)2N(R8)(R9), -(alquilenil C1-6)-C(O)R6, -(alquilenil C1-6)-C(O)OR6 y -(alquilenil C1-6)-C(O)N(R8)(R9); dos substituyentes sobre los átomos de carbono vicinales de Ar1, junto con los átomos de carbono a los que se unen, forman eventualmente un heterociclo de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N(H), O, S, S(O) o S(O)2, donde cada uno de los heterociclos monocíclicos está eventualmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo;

cada caso de R6 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(alquilenil C1-6)-CN, -(alquilenil C1-6)-OH, -(alquilenil C1-6)-C(O)OH, G3 o -(alquilenil C1-6)-G3;

cada caso de R es independientemente alquilo, haloalquilo, -(alquilenil C1-6)-CN, -(alquilenil C1-6)-OH, G3 o -(alquilenil C1-6)-G3;

cada caso de R8 es independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/036184.

Solicitante: AbbVie Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 North Waukegan Road North Chicago, IL 60064 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHEPPARD, GEORGE, S., MANTEI, ROBERT, A., WANG, GARY, T., SORENSEN, BRYAN, K., CLARK, RICHARD, F., WANG, JIEYI, BA-MAUNG, NWE, Y., ERICKSON,SCOTT A, FIDANZE,STEVE D, BELL,RANDY L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/04 (Sistemas orto-condensados)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de pirimidina de actividad quinasa

Campo técnico Se proporcionan aquí compuestos que inhiben proteína quinasas tales como IGF-1R, composiciones que contienen los compuestos y compuestos y dichas composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades.

Antecedentes Se ha implicado a las tirosina quinasas de receptores (RTK) en las rutas de señalización celular que controlan diversas funciones celulares, incluyendo la división, el crecimiento, el metabolismo, la diferenciación y la supervivencia de las células, a través de la fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los residuos de tirosina 15 de las proteínas. Las señales extracelulares se transducen por activación de los receptores de la superficie celular, amplificándose y propagándose utilizando una compleja coreografía de cascadas de sucesos de fosforilación de proteínas y desfosforilación de proteínas para evitar una señalización incontrolada. Estas rutas de señalización están altamente reguladas, con frecuencia por rutas de quinasas complejas e interrelacionadas, donde cada quinasa puede a su vez estar regulada por una o más de otras quinasas y proteína fosfatasas. La importancia biológica de estos sistemas sensiblemente afinados es tal que se han relacionado una variedad de trastornos proliferativos celulares con defectos en una o más de las diversas rutas de señalización celular mediadas por tirosina o serina/treonina quinasas.

Las tirosina quinasas de receptores (RTK) catalizan la fosforilación de ciertos residuos de aminoácidos de tirosilo en diversas proteínas, incluidas ellas mismas, que controlan el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. El receptor del factor-1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R) es una tirosina quinasa de transmembrana ubicua entre tipos celulares fetales y posnatales. El eje de señalización del IGF está constituido por múltiples ligandos (IGF-1, IGF-2 e insulina) , al menos seis proteínas de unión a ligando de alta afinidad y proteasas, múltiples receptores (IGF1R e IGF-2R, IR e IRR) y otras muchas proteínas de señalización secuencia abajo (Pollak, M. N. et al., Nature Reviews Cancer (2004) , 4 (7) : 505-518) . La estructura y la función del IGF-1R han sido revisadas por Adams et al., Cell. Mol. Life Sci. (2000) , 57: 1050-1093, y Benito, M. et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. (1996) , 28 (5) : 499-510. El receptor se activa por los ligandos IGF-1 e IGF-2, que son proteínas mitogénicas que señalizan a través de IGF-1R e IR de un modo endocrino, paracrino o autocrino. La activación de la tirosina quinasa de los receptores de IGF-1 provoca respuestas celulares, que incluyen la proliferación celular y la protección de las células frente a la apoptosis.

(Íd.) La sobreexpresión de IGF-1R da lugar a la transformación maligna de células cultivadas, mientras que la regulación a menos puede revertir el fenotipo transformado de las células tumorales y potencialmente hacerlas susceptibles a la apoptosis. (Íd.) Existen dos variantes de ayuste del gen IR, la isoforma IR-!, que regula la captación de glucosa y se expresa en hígado, músculo y tejido adiposo, y la isoforma A del receptor de insulina humano (IR-A) con variante en el exón 11, que se une a IGF-2 con gran afinidad y promueve la proliferación y la protección frente a la apoptosis (Sciacca L., Oncogene (2002) , 21 (54) : 8240-8250) . IR-A se expresa predominantemente en tejido fetal y neoplasias, y, en este receptor, IGF-2 es más potente que la insulina en la estimulación de la migración de las células cancerosas. (Sciacca, Oncogene (2002) , supra) . La tirosina quinasa de receptores relacionada con el receptor de insulina (IRR) tiene un 79% de homología con el dominio de quinasa de IR y se expresa sólo en unos pocos tipos celulares limitados (Dandekar, A. A. et al., Endocrinology (1998) , 139 (8) :

3578-3584) .

IGF-1R es una tirosina quinasa de receptor de la superficie celular heterotetramérica de transmembrana (Benito, Int.

J. Biochem. Cell. Biol. (1996) ) . Un dominio de unión a IGF-1 forma parte de la cadena alfa extracelular de IGF-1R, mientras que la cadena beta intracelular contiene el dominio de tirosina quinasa. Tres residuos de tirosina 50 representan sitios de autofosforilación, concretamente Tyr1131, Tyr1135 yTyr1136, dentro del bucle de activación del dominio catalítico beta de IGF-1R (Li, W. et al., J. Biol. Chem. (2006) , 281 (33) : 23785-23791) . Se requiere la fosforilación de los tres para una activación total del receptor, y ésta precede a la fosforilación de las tirosinas de yuxtamembrana y de las serinas de los extremos carboxi. El receptor de insulina tiene tres sitios de autofosforilación similares sobre el bucle de activación y la región de yuxtamembrana. La activación y la autofosforilación dan como 55 resultado el reclutamiento de múltiples proteínas de acoplamiento y la generación de señalización intracelular (Benito, Int. J. Biochem. Cell. Biol. (1996) ) . Una vez activados, IGF-1R e IR pueden fosforilar o interaccionar directamente con una serie de substratos proteicos intracelulares, incluyendo IRS-1, IRS-2, Grb2, Grb10, Grb14, Shc, SOC, 14.3.3 y FAK, o indirectamente con otras proteínas, como PI3K y MAPK (Benito, M. et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. (1996) , 28 (5) : 499-510) (Brown, G, C, et al., Biochem. J, (1992) , 284: 1-13; Bruning, J. C. et al., Mol. Cell

(1998) , 2 (5) : 559-569) . La quinasa de adhesión focal (FAK) tiene un particular interés por su papel como regulador de la supervivencia, la proliferación, la migración y la invasión celular. FAK se activa por receptores de factores de crecimiento, tales como IGF-1R, por unión a través de su dominio N-terminal y autofosforilación en Tyr397. Es común que la FAK esté activada o sobreexpresada en una amplia variedad de cánceres, y puede desempeñar una función en la carcinogénesis humana (van Nimwegen, M. J. et al., Biochem. Pharmacol. (2007) , 73 (5) : 597-609) .

Además de su papel en cánceres, el receptor de IGF tiene importantes y diversas funciones en el crecimiento y en el desarrollo (Benito, M. et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. (1996) , 28 (5) : 499-510) . Se ha implicado a IGF-1R en varias enfermedades metabólicas e inmunológicas (Walenkamp, M. J. et al., Horm. Res. (2006) , 66 (5) : 221-230; Kurmasheva, R. T. et al., Biochim. Biophys. Acta-Rev. on Cancer (2006) , 1766 (1) : 1-22; Bateman, J. M. et al., Cell.

Mol. Life Sci. (2006) , 63 (15) : 1701-1705, LeRoith, D. et al., Can. Lett. (2003) , 195: 127-137, y Samani A. et al., Endocrine Reviews 28 (1) : 20-47) .

Se ha examinado exhaustivamente el papel del sistema de señalización IGF/IGF-1R en el cáncer a lo largo de los últimos 15 años. En particular, la implicación de IGF-1R en el cáncer humano surge de sus funciones en la estimulación de la mitogénesis, la movilidad y la metástasis y en la protección frente a la apoptosis (Kurmasheva, Biochim. Biophys. Acta (2006) ) . Ha crecido el interés al comprender que, además de sus funciones antiapoptóticas y mitogénicas, la señalización IGF/IGF-1R parece ser necesaria para el establecimiento y la continuación de un fenotipo transformado. Se ha establecido que la activación o sobreexpresión constitutiva da frecuentemente como resultado un crecimiento celular no adherente, incluso en condiciones de depleción de suero in vitro, y que se asocia 15 a la formación de tumores en ratones desnudos (Kaleko M. et al., Mol. Cell. Biol. (1990) , 10 (2) : 464-473) . Y lo que quizá es incluso más importante, se ha establecido firmemente que las células en las que se ha desactivado el gen codificante de IGF-1R son totalmente resistentes a la transformación por agentes que son normalmente capaces de inmortalizar a las células normales, como la sobreexpresión... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, donde G1 corresponde a la fórmula (i) , (ii) , (iii) o (iv)

m es 0, 1, 2, 3ó4; m’es 0, 1ó2;

n es 0, 1ó2; p es 0, 1, 2ó3; R1, R2 yR3 son substituyentes eventuales y, cuando están presentes, son cada uno independientemente alquilo, halógeno, -O (alquilo) , -O (haloalquilo) o haloalquilo; a y b designan los puntos de unión en los que las fórmulas (i) , (ii) , (iii) y (iv) se unen a la fórmula (I) ;

L1 es un enlace, O, N (H) o (CR4R5) q; R4 yR5, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno o haloalquilo; q es 1, 2, 3ó4; Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sin substituir o substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes representados por T, donde cada T es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo,

alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, oxo, CN, NO2, G2, -OR6, -OC (O) R7, -SR6, -S (O) R7, -S (O) 2R7, -S (O) 2N (R8) (R9) , -N (R8) (R9) , -N (R8) C (O) R7, -N (R8) C (O) OR7, -N (R8) S (O) 2R7, -N (R8) C (O) N (R8) (R9) , -N (R8) C (O) (alquilenil C1-6) -N (R8) (R9) , -N (R8) S (O) 2N (R8) (R9) , -C (O) R6, -C (O) OR6, -C (O) N (R8) (R9) , - (alquilenil C1-6) -G2, - (alquilenil C1-6) -OR6, - (alquilenil C1-6) -OC (O) R7, - (alquilenil C1-6) -SR6, - (alquilenil C1-6) -S (O) R7, - (alquilenil C1-6) S (O) 2R7, - (alquilenil C1-6) -S (O) 2N (R8) (R9) , - (alquilenil C1-6) -N (R8) (R9) , - (alquilenil C1-6) -N (R8) C (O) R7, - (alquilenil

C1-6) -N (R8) C (O) OR7, - (alquilenil C1-6) -N (R8) S (O) 2R7, - (alquilenil C1-6) -N (R8) C (O) N (R8) (R9) , - (alquilenil C1-6) N (R8) S (O) 2N (R8) (R9) , - (alquilenil C1-6) -C (O) R6, - (alquilenil C1-6) -C (O) OR6 y - (alquilenil C1-6) -C (O) N (R8) (R9) ; dos substituyentes sobre los átomos de carbono vicinales de Ar1, junto con los átomos de carbono a los que se unen, forman eventualmente un heterociclo de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N (H) , O, S, S (O) o S (O) 2, donde cada uno de los heterociclos monocíclicos está eventualmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo; cada caso de R6 yR9 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, - (alquilenil C1-6) -CN, - (alquilenil C1-6) -OH, - (alquilenil C1-6) -C (O) OH, G3 o - (alquilenil C1-6) -G3; cada caso de R es independientemente alquilo, haloalquilo, - (alquilenil C1-6) -CN, - (alquilenil C1-6) -OH, G3 o - (alquilenil C1-6) -G3;

cada caso de R8 es independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; cada caso de G2 es independientemente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está independientemente sin substituir o substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en G3, - (alquilenil C1-6) -G3 yR10; cada caso de G3 es independientemente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está independientemente sin substituir o substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R10; Ar2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sin substituir o substituido con 1, 2, 3,

4 ó 5 grupos R10; cada caso de R10 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, oxo, CN, NO2, -ORZ1, -OC (O) RZ2, -SRZ1, -S (O) RZ2, -S (O) 2RZ2, -S (O) 2N (RZ3) (RZ4) , -N (RZ3) (RZ4) , -N (RZ3) C (O) RZ2, -N (RZ3) C (O) ORZ2, -N (RZ3) S (O) 2RZ2, -N (RZ3) C (O) N (RZ3) (RZ4) , -N (RZ3) S (O) 2N (RZ3) (RZ4) , -C (O) RZ1, -C (O) ORZ1, -C (O) N (RZ3) (RZ4) , - (alquilenil C1-6) -ORZ1, - (alquilenil C1-6) -OC (O) RZ2, - (alquilenil C1-6) -SRZ1, - (alquilenil C1-6) -S (O) RZ2, - (alquilenil

C1-6) -S (O) 2RZ2, - (alquilenil C1-6) -S (O) 2N (RZ3) (RZ4) , - (alquilenil C1-6) -N (RZ3) (RZ4) , - (alquilenil C1-6) -N (RZ3) C (O) RZ2, - (alquilenil C1-6) -N (RZ3) C (O) ORZ2, - (alquilenil C1-6) -N (RZ3) S (O) 2RZ2, - (alquilenil C1-6) -N (RZ3) C (O) N (RZ3) (RZ4) , - (alquilenil C1-6) -N (RZ3) S (O) 2N (RZ3) (RZ4) , - (alquilenil C1-6) -C (O) RZ1, - (alquilenil C1-6) -C (O) ORZ1 o - (alquilenil C1-6) C (O) N (RZ3) (RZ4) ; cada caso de RZ1, RZ3 yRZ4 es independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y

cada caso de RZ2 es independientemente alquilo o haloalquilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

3. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo eventualmente substituido y Ar1 es fenilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está eventualmente substituido. 25

4. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I-i) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1, R2, R3, m, n, p, L1, Ar1 yAr2 son como se indica en la reivindicación 1.

5. El compuesto según la reivindicación 4 que tiene la fórmula (I-i) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo eventualmente substituido. 35

6. El compuesto según la reivindicación 4 que tiene la fórmula (I-i) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L1 es un enlace y 40 Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

7. El compuesto según la reivindicación 4 que tiene la fórmula (I-i) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde 45 L1es N (H) y Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

8. El compuesto según la reivindicación 4 que tiene la fórmula (I-i) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde 50

L1 es (CR3R4) q y Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

9. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I-ii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1, R2, R3, m’, n, p, L1, Ar1 yAr2 son como se indica en la reivindicación 1. 10

10. El compuesto según la reivindicación 9 que tiene la fórmula (I-ii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

11. El compuesto según la reivindicación 9 que tiene la fórmula (I-ii) o una sal o solvato farmacéuticamente 15 aceptable del mismo, donde L1 es (CR4R5) q y Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

12. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I-iii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1, R2, R3, m’, n, p, L1, Ar1 yAr2 son como se indica en la reivindicación 1.

13. El compuesto según la reivindicación 12 que tiene la fórmula (I-iii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

14. El compuesto según la reivindicación 12 que tiene la fórmula (I-iii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L1 es un enlace y Ar2 es fenilo eventualmente substituido. 35

15. El compuesto según la reivindicación 12 que tiene la fórmula (I-iii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L1 es N (H) y 5 Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

16. El compuesto según la reivindicación 12 que tiene la fórmula (I-iii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L1 es (CR4R5) q y Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

17. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I-iv) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 15

donde R1, R2, R3, m, n, p, L1, Ar1 yAr2 son como se indica en la reivindicación 1.

18. El compuesto según la reivindicación 17 que tiene la fórmula (I-iv) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo eventualmente substituido.

19. El compuesto según la reivindicación 17 que tiene la fórmula (I-iv) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L1 es (CR4R5) q y Ar2 yAr1 son fenilo eventualmente substituido.

20. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 30 seleccionado entre el grupo consistente en 1-[3- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) fenil]pirrolidin-2-ona: 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}-4-{2-[2- (2-metoxibencil) -1H-bencimidazol-5-il]imidazo[1, 2-a]piridin-3-il}pirimidin-2

amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina; 4-{2-[2- (2-clorobencil) -1H-bencimidazol-5-il]imidazo[1, 2-a]piridin-3-il}-N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}pirimidin-2amina; N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}-4- (2-{2-[2- (trifluorometil) bencil]-1H-bencimidazol-5-il}imidazo[1, 2-a]piridin-3

il) pirimidin-2-amina; 4-[6- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il]-N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}pirimidin-2-amina; N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}-4-{6-[2- (2-metoxibencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5il}pirimidin-2-amina; 4-{6-[2- (2-clorobencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il}-N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}pirimidin

2-amina; N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}-4-{2-[2- (2-feniletil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[1, 2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-amina; N-fenil-4-[2- (2-fenil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-amina; 6-{3-[2- ({3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}amino) pirimidin-4-il]imidazo[1, 2-a]piridin-2-il}-N-fenil-1H-bencimidazol-2amina;

N-{3-[2- (dimetilamino) etil]fenil}-4-[2- (2-fenil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N- (2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenil) pirimidin-2-amina;

4. [2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N- (2-metoxifenil) pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N-[3- (metilsulfonil) fenil]pirimidin-2-amina; 3- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) -N, Ndimetilbencenosulfonamida; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N-[4- (metilsulfonil) fenil]pirimidin-2-amina; 6-[3- (2-anilinopirimidin-4-il) imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]-N-fenil-1H-bencimidazol-2-amina; 4-{2-[2- (2-metoxibencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[1, 2-a]piridin-3-il}-N- (2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenil) pirimidin-2amina; 4-{2-[2- (2, 6-difluorobencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[1, 2-a]piridin-3-il}-N- (2-metoxi-4-morfolin-4ilfenil) pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N-{2-metoxi-4-[4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1il]fenil}pirimidin-2-amina; 4-[6- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il]-N-fenilpirimidin-2-amina; 4-[6- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il]-N- (2-metoxifenil) pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N- (3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il) pirimidin-2-amina; N- (2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenil) -4-[2- (2-fenil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina; 3- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) piridin-2 (1H) -ona: 4-[6- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il]-N-{4-[4- (dimetilamino) piperidin-1-il]-2metoxifenil}pirimidin-2-amina; N1-{4-[6- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il]pirimidin-2-il}-2-metoxi-N4, N4-dimetilbenceno1, 4-diamina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N- (4-cloro-2-metoxifenil) pirimidin-2-amina; N1- (4-{6-[2- (2-clorobencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il}pirimidin-2-il) -2-metoxi-N4, N4dimetilbenceno-1, 4-diamina; 2-metoxi-N1- (4-{6-[2- (2-metoxibencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il}pirimidin-2-il) -N4, N4dimetilbenceno-1, 4-diamina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina; 2-[4- ({4-[2- (2-fenil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) -1H-pirazol-1-il]etanol; 2-[4- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il) amino) -1H-pirazol-1-il]etanol; N- (4-fluorofenil) -4-[2- (2-fenil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N- (4-fluorofenil) pirimidin-2-amina; N- (2, 4-difluorofenil) -4-[2- (2-fenil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N- (2, 4-difluorofenil) pirimidin-2-amina; N-[2- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil]-4- (6-{2-[2- (trifluorometil) bencil]-1H-bencimidazol-6-il}imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5il) pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N-[2-metoxi-5- (metilsulfonil) fenil]pirimidin-2-amina; N- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4-[2- (2-fenil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-amina; 4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]-N-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]pirimidin-2-amina; N-{4-[ (dimetilamino) metil]fenil}-4- (6-{2-[2- (trifluorometil) bencil]-1H-bencimidazol-6-il}imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5il) pirimidin-2-amina; 1-{[4- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) -3-metoxifenil]amino}-2metilpropan-2-ol; 2-[[4- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) -3metoxifenil] (metil) amino]etanol; N-[4- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) -3-metoxifenil]glicina; 2-[[3- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) -4metoxibencil] (metil) amino]etanol; N1-[3- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) fenil]-N2, N2dimetilglicinamida; N-{4-[4- (dimetilamino) piperidin-1-il]-2-metoxifenil}-4- (6-{2-[2- (trifluorometil) bencil]-1H-bencimidazol-6il}imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il) pirimidin-2-amina; N1-[3- ({4-[2- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amino) -4-metoxifenil]-N2, N2dimetilglicinamida; 4-{6-[2- (2-clorobencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il}-N-{4-[4- (dimetilamino) piperidin-1-il]-2metoxifenil}pirimidin-2-amina; N-{4-[4- (dimetilamino) piperidin-1-il]-2-metoxifenil}-4-{6-[2- (2-metoxibencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[2, 1b][1, 3]tiazol-5-il}pirimidin-2-amina; N-{4-[4- (dimetilamino) piperidin-1-il]-2-metoxifenil}-4-{6-[2- (2-metilbencil) -1H-bencimidazol-6-il]imidazo[2, 1b][1, 3]tiazol-5-il}pirimidin-2-amina; 4-[6- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il]-N-{4-[ (dimetilamino) metil]fenil}pirimidin-2-amina; 4-[6- (2-bencil-1H-bencimidazol-6-il) imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il]-N-{2-[ (dimetilamino) metil]fenil}pirimidin-2-amina; 1-{3-[ (4-{3-[2- (2-clorobencil) -1H-bencimidazol-5-il]-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il) amino]fenil}pirrolidin-2-ona: N-{3-[ (dimetilamino) metil]fenil}-4-{1-etil-3-[2- (2-metoxibencil) -1H-bencimidazol-5-il]-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2amina; 4-{3-[2- (2-clorobencil) -1H-bencimidazol-5-il]-1-etil-1H-pirazol-4-il}-N-{3-[ (dimetilamino) metil]fenil}pirimidin-2amina; 5-{4-[2- ({3-[ (dimetilamino) metil]fenil}amino) pirimidin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}-N-fenil-1H-bencimidazol-2-amina; 4-[3- (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il) -1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-{3-