Forma cristalina I de sal de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y procedimiento de preparación y uso de la misma.

Forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del compuesto (R)-2-[[7-(3-aminopiperidín-1-il)-3,5-dimetil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridín-1-il]metil]benzonitrilo representado por la fórmula

(1), caracterizada por que presenta sus picos característicos en 8,7±0,2º, 19,4±0,2º, 23,5±0,2º y 27,2±0,2º en la difracción de rayos X de los polvos indicada por un ángulo 2θ (º) utilizando radiación Kα de Cu,**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2012/078294.

Solicitante: Xuanzhu Pharma Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: 2518, Tianchen Street National High-Tech Development Zone Jinan Shandong 250101 CHINA.

Inventor/es: SHU,Chutian.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P5/48 (de las hormonas pancreáticas)

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Fragmento de la descripción:

Forma cristalina I de sal de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y procedimiento de preparación y uso de la misma. Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología médica y concretamente se refiere a la forma cristalina I de sal de un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa IV y a un procedimiento de preparación y uso de la misma.

Antecedentes de la técnica

Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) son una nueva generación de fármacos perorales para tratar la diabetes de tipo 2 y actúan incrementando la actividad de la incretina, perteneciente a los fármacos terapéuticos no insulínicos. En comparación con los fármacos convencionales para tratar la diabetes, los inhibidores de DPP-IV no presentan unos efectos adversos tales como la ganancia de peso, edemas, etc.

El compuesto (R)-2-[[7-(3-aminopiperidín-1-il)-3,5-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-6]piridín-1-il]metil] benzonitrilo, representado por la fórmula (I) (en lo sucesivo denominada Compuesto A, que ha sido descrito en la solicitud de patente n° CN201010291056.9) es un compuesto inhibidor de DPP-IV y presenta un fuerte efecto inhibidor y una selectividad muy elevada para DPP-IV.

**(Ver fórmula)**

En la investigación y desarrollo de medicamentos, es muy importante el estudio de las formas cristalinas, y las diferentes formas cristales resultan en propiedades diferentes, tales como la estabilidad y la solubilidad, etc. De acuerdo con lo anterior, tras amplias investigaciones sobre las formas cristalinas del Compuesto A o sales del mismo, los presentes inventores han encontrado e identificado formas cristalinas de una sal del Compuesto A.

Sumario de la invención

El objetivo de la presente invención es resolver los problemas anteriormente indicados y proporcionar formas cristalinas de Compuesto A o una sal del mismo que presentan mejores estabilidad y operabilidad, buena biodisponibilidad y solubilidad, y el procedimiento de preparación de las mismas.

La presente invención proporciona la forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del Compuesto A representada por la fórmula (1): la forma cristalina I presenta picos característicos en 8,7±0,2°, 19,4±0,2°, 23,5±0,2° y 27,2±0,2° en la difracción de rayos X de los polvos indicada por un ángulo 20 (°) utilizando radiación Ka de Cu.

**(Ver fórmula)**

La forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del Compuesto A también presenta, además de los picos característicos anteriormente indicados, picos característicos en 12,5±0,2°, 22,5±0,2° y 25,5±0,2° en la difracción de rayos X de los polvos indicada por un ángulo 20 (°) utilizando radiación Ka de Cu.

La forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del Compuesto A también presenta, además de los picos característicos anteriormente indicados, picos característicos en 11,7±0,2°, 14,6±0,2° y 26,0±0,2° en la difracción de rayos X de los polvos indicada por un ángulo 20 (°) utilizando radiación Ka de Cu.

La presente invención proporciona además un procedimiento para preparar la forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del Compuesto A.

La forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del Compuesto A se obtiene mediante la disolución del Compuesto A en un solvente orgánico e incrementando la temperatura, añadiendo después gota a gota ácido clorhídrico en una determinada proporción estequiométrica al mismo, seguido de agitación, filtración y secado.

El "solvente orgánico" utilizado para la disolución del Compuesto A en el procedimiento de preparación anterior se selecciona de entre los alcoholes inferiores que contienen 1 a 4 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol o similares; cetonas inferiores que contienen 3 a 6 átomos de carbono, tales como acetona, butanona o similares; acetonitrilo; propionitrilo; tetrahldrofurano o similares. De entre ellos resulta preferente el etanol.

El "solvente orgánico" utilizado para disolver el Compuesto A en el procedimiento de preparación anteriormente indicado también puede ser un solvente mixto. El solvente mixto se refiere a un solvente mixto que consiste de dos o más solventes orgánicos en una determinada proporción de volúmenes, o un solvente mixto que consiste de un solvente orgánico y agua en una determinada proporción de volúmenes. El solvente mixto Incluye, aunque sin limitación, los sistemas de solventes mixtos siguientes y las proporciones de los mismos: metanol/agua (40:1), etanol/agua (40:1), acetonltrllo/agua (25:1), tetrahidrofurano/agua (40:1), acetona/agua (30:1), 1,4-dloxano/agua (25:1) y similares; metanol/acetonitrilo, metanol/tetrahidrofurano, metanol/diclorometano, metanol/acetato de etilo, metanol/éter metil ferc-butlllco, metanol/n-hexano, metanol/tolueno, etanol/acetonltrllo, etanol/tetrahldrofurano, etanol/diclorometano, etanol/acetato de etilo, etanol/éter metil ferc-butlllco, etanol/n-hexano, etanol/tolueno, isopropanol/acetonitrilo, isopropanol/tetrahidrofurano, isopropanol/diclorometano, ¡sopropanol/acetato de etilo, ¡sopropanol/éter metil ferc-butílico, isopropanol/n-hexano, isopropanol/tolueno, acetonltrllo/éter metil ferc-butlllco, acetonitrilo/acetato de etilo, acetonitrilo/diclorometano, acetonitrilo/tetrahldrofurano, acetonltrllo/n-hexano, acetonitrilo/tolueno, éter metil ferc-butílico/acetato de etilo, éter metil ferc-butlllco/dlclorometano, éter metil ferc- butílico/tetrahidrofurano, éter metil ferc-butlllco/n-hexano, éter metil ferc-butílico/tolueno, acetato de etllo/dlclorometano, acetato de etllo/tetrahldrofurano, acetato de etllo/n-hexano, acetato de etilo/tolueno, dlclorometano/tetrahidrofurano, diclorometano/n-hexano, dlclorometano/tolueno, tetrahidrofurano/n-hexano, tetrahldrofurano/tolueno, n-hexano/tolueno (siendo la proporción de volúmenes mixtos de los solventes anteriormente indicados de 1:1) y similares. Resulta preferente que el solvente mixto sea un solvente mixto que consiste de dos o más solventes orgánicos de "alcoholes Inferiores que contienen 1 a 4 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, Isobutanol o similares; cetonas inferiores que contienen 3 a 6 átomos de carbono, tales como acetona, butanona o similares; acetonitrilo; propionitrilo; y tetrahidrofurano o similares" en una determinada proporción de volúmenes, o un solvente mixto que consiste de dichos solventes orgánicos y agua en una determinada proporción de volúmenes. El solvente mixto de etanol/agua resulta más preferente.

La expresión "en una determinada proporción estequiométrica" mencionada en el procedimiento de preparación anteriormente indicado se refiere a que la proporción molar entre Compuesto A y ácido hidroclórico es <1:2, preferentemente en el intervalo de entre 1:4 y 1:2.

La presente Invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del Compuesto A y uno o más portadores y/o dlluyentes farmacéuticamente aceptables que pueden administrarse por vía oral en pacientes que requieren de dicho tratamiento. En el caso de que se prepare en una formulación oral, pueden añadirse rellenos, ligantes, agentes desintegrantes y lubricantes adecuados y similares.

La presente invención proporciona además la utilización de la forma cristalina I de sal dihidrocloruro del Compuesto A en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de la diabetes no insulino- dependlente.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de los polvos de la forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del

Compuesto A, en la que el eje de ordenada representa la Intensidad de difracción (CPS) y el eje de abscisas

representa... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del compuesto (R)-2-[[7-(3-aminopiperidín-1-il)-3,5-dimetil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridín-1-il]metil]benzonitrilo representado por la fórmula (1), caracterizada por que presenta sus picos característicos en 8,710,2°, 19,4±0,2°, 23,5±0,2° y 27,2±0,2° en la difracción de rayos X de los polvos indicada por un ángulo 26 (°) utilizando radiación Ka de Cu,

2. Forma cristalina I según la reivindicación 1, caracterizada además por que presenta sus picos característicos en 12,5±0,2°, 22,5±0,2° y 25,5±0,2° en la difracción de rayos X de los polvos indicada por un ángulo 26 (°) utilizando radiación Ka de Cu.

3. Forma cristalina I según la reivindicación 2, caracterizada además por que presenta sus picos característicos en 11,7±0,2o, 14,610,2° y 26,010,2° en la difracción de rayos X de los polvos indicada por un ángulo 26 (°) utilizando radiación Ka de Cu.

4. Procedimiento de preparación para la forma cristalina I según la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado por que comprende la disolución del compuesto (R)-2-[[7-(3-aminopiperidín-1-il)-3,5-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridín-1-il]metil] benzonitrilo en un solvente orgánico y el incremento de la temperatura, seguido de la adición gota a gota de ácido clorhídrico en una determinada proporción estequiométrica de los mismos, seguido de la agitación, filtración y secado con el fin de obtener la forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del compuesto.

5. Procedimiento de preparación según la reivindicación 4, caracterizado por que el solvente orgánico se selecciona de entre alcoholes inferiores que contienen entre 1 y 4 átomos de carbono, cetonas inferiores que contienen entre 3 y 6 átomos de carbono, acetonitrilo, propionitrilo o tetrahidrofurano.

6. Procedimiento de preparación según la reivindicación 5, caracterizado por que el solvente orgánico es un alcohol inferior que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono seleccionado de entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, n- butanol o isobutanol.

7. Procedimiento de preparación según la reivindicación 6, caracterizado por que el solvente orgánico es etanol.

8. Procedimiento de preparación según la reivindicación 4, caracterizado por que el solvente orgánico es un solvente mixto que consiste en dos o más solventes orgánicos seleccionados de entre los alcoholes inferiores que contienen entre 1 y 4 átomos de carbono, cetonas inferiores que contienen entre 3 y 6 átomos de carbono, acetonitrilo, propionitrilo o tetrahidrofurano.

9. Procedimiento de preparación según la reivindicación 8, caracterizado por que el solvente orgánico es un solvente mixto de etanol/agua.

10. Procedimiento de preparación según la reivindicación 4, caracterizado por que la proporción molar de compuesto (R)-2-[[7-(3-aminopiperidín-1-il)-3,5-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridín-1-il]metil]benzonitrilo a ácido clorhídrico es inferior o igual a 1:2.

11. Procedimiento de preparación según la reivindicación 10, caracterizado por que la proporción molar de

compuesto (R)-2-[[7-(3-aminopiperidín-1-il)-3,5-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-imidazo[4,5-b]piridín-1-

il]metil]benzonitrilo a ácido clorhídrico está comprendida entre 1:4 y 1:2.

12. Composición farmacéutica, caracterizada por que incluye la forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del compuesto representado por la fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

13. Utilización de la forma cristalina I de la sal dihidrocloruro del compuesto (R)-2-[[7-(3-aminopiperidín-1-il)-3,5- dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-imidazo[4,5-b]piridín-1-il]metil]benzonitrilo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3

**(Ver fórmula)**

*3

\

ch3

Fórmula (1)

en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de la diabetes no insulino- dependiente.