Derivados de dibenzoazepina y benzodiazepina sustituidos útiles como inhibidores de la gamma-secretasa.

Compuestos de fórmula general I**Fórmula**

en donde

R1 es -(CHR')q-arilo o -

(CHR')q-heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, -(CH2)n-Si(CH3)3, -(CH2)n-O-alquilo inferior, -(CH2)n-S-alquilo inferior, -(CH2)q-cicloalquilo, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q), o es -(CH2)n-CR2- CF3, en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo;

R' es hidrógeno o alquilo inferior;

n es 1, 2 ó 3;

m es 0 ó 1;

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

q es 0, 1, 2 ó 3;

R2 es hidrógeno o alquilo inferior;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2)2CF3, CF3, CHF2, CH2F o es arilo, opcionalmente mono, di o tri-sustituidos por halógeno, o es -(CH2)nNR5R6, en donde R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

R4 es uno de los siguientes grupos 20 a) ó b) en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-CF3 o -(CH2)n-cicloalquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)-fenilo, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-(CH2)n-cicloalquilo, -C(O)O-(CH2)n-alquilo inferior, -C(O)NH-(CH2)n-alquilo inferior o -C(O)NH-(CH2)n-cicloalquilo;

R9 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo o -(CH2)n-CF3;

en donde el término "inferior" en "alquilo inferior" o "alcoxilo inferior" significa que el grupo contiene de 1 a 10 átomos de carbono y el término "inferior" en alquenilo inferior" significa que el grupo contiene de 2 a 10 átomos de carbono;

y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/010821.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: FLOHR, ALEXANDER, JAKOB-ROETNE, ROLAND, PETERS, JENS-UWE, GALLEY, GUIDO, KITAS, ERIC, ARGIRIOS, WOSTL, WOLFGANG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/55 (que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D223/16 (Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D243/24 (Atomos de oxígeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5513 (1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D243/12 (Benzodiacepinas-1,5; Benzodiacepinas-1,5 hidrogenadas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D223/18 (Dibenzacepinas; Dibenzacepinas hidrogenadas)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de dibenzoazepina y benzodiazepina sustituidos útiles como inhibidores de la gamma-secretasa

La invención se refiere a compuestos de fórmula en donde

I

R1 es - (CHR’) q-arilo o - (CHR’) q-heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) n-Si (CH3) 3, - (CH2) n-Oalquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2) q-cicloalquilo, - (CH2) n-[CH (OH) ]m- (CF2) p-CHqF (3-q) , o es (CH2) n-CR2-CF3, en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo;

R’ es hidrógeno o alquilo inferior;

n es 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 0, 1, 2 ó 3; R2 es hidrógeno o alquilo inferior;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2) 2CF3, CF3, CHF2, CH2F, o es arilo, opcionalmente mono, di o tri-sustituidos por halógeno, o es - (CH2) nNR5R6, en donde R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

R4

es uno de los siguientes grupos R8

N

N

N O O R9

R7

a) ó b) en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2) n-CF3 o - (CH2) n-cicloalquilo; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, -C (O) -fenilo, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) O- (CH2) n-cicloalquilo, -C (O) O- (CH2) n

alquilo inferior, -C (O) NH- (CH2) n-alquilo inferior o -C (O) NH- (CH2) n-cicloalquilo;

R9 es hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo o – (CH2) n-CF3; y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota una cadena recta o ramificada de un grupo alquilo que 35 contiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de carbono.

Tal como se usa aquí, el término “alquenilo inferior” denota una cadena recta o ramificada parcialmente saturada de un grupo carbono que contiene al menos un doble enlace con 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etenilo, but-240 enilo o 3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienilo.

El término “cicloalquilo” denota un grupo saturado carbocíclico, que contiene 3 – 7 átomos de carbono.

El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son tal como se han definido antes, y que 45 están unidos mediante un átomo de oxígeno.

El término “arilo” denota un radical hidrocarburo aromático monovalente cíclico consistente en uno o más anillos fusionados, en que al menos un anillo es aromático en su naturaleza, por ejemplo fenilo o naftilo.

El término “heteroarilo” denota un radical aromático monovalente heterocíclico, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, tiazolilo, tiofenilo, furilo, pirazol, pirrolilo, imidazolilo o similares.

El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.

El término “- (CH2) n-[CH (OH) ]m- (CF2) p-CHqF (3-q) ” denota una cadena de carbono, que contiene al menos un átomo de halógeno, por ejemplo –CH2-CH2-F, –CH2-CF3, –CH2–CF2-CF3-, –CH2-CH2–CH2-CF3, –CH2–CH2-CF2-CF3, –CH2– CH2-CF3-, –CH2-CF2–CF2-CF3, –CH2-CH (OH) -CF2–CF2- CF2-CF3, o -CH2- (CF2) 6-CF3. El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula general I son inhibidores -secretasa y los compuestos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en ancianos. Patológicamente EA está caracterizada por la deposición en el cerebro de placas amiloides extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares. Las placas amiloides están principalmente compuestas de péptidos amiloides (péptidos Abeta) que se originan de la Proteína Precursora β-Amiloide (APP) mediante una serie de pasos de división proteolíticos. Se han identificado muchas formas de APP en las que las más abundantes son las proteína de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas ellas provienen de un único gen a través de corte y empalme diferencial. Los péptidos Abeta derivan del mismo dominio de la APP pero se diferencian en sus extremos N- y C-terminal, las principales especies son de 40 y 42 aminoácidos de longitud.

Los péptidos Abeta son producidos de APP a través de la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticas llamadas β- y -secretasa. La β-Secretasa rompe primero en el dominio extracelular de APP justo fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de APP que contiene el dominio TM y el dominio citoplasmático (CTFβ) . CTFβ es el sustrato para -secretasa que rompe en varias posiciones adyacentes dentro de TM para producir los péptidos Aβ y el fragmento citoplásmico. La mayoría de péptidos Abeta son de 40 aminoácidos de longitud (Aβ40) , una especie menor lleva 2 aminoácidos adicionales en su C-terminal. Este último se supone que es el péptido amiloide más patogénico.

La β-secretasa es una aspartil proteasa típica. La -secretasa posee una actividad proteolítica consistente de varias proteínas, su composición exacta se comprende de forma incompleta. No obstante, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y puede representar un nuevo grupo de aspartil proteasas atípico que rompe sus sustratos dentro del TM y que son ellos mismos proteínas de membrana politópica. Otros componentes esenciales de -secretasa son nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2. Sustratos probados para secretasa son APP y las proteínas de la familia del receptor Notch, no obstante, la -secretasa posee una especificidad de sustrato permisiva y puede romper además proteínas de membrana no relacionadas con APP y Notch.

La actividad -secretasa es absolutamente necesaria para la producción de péptidos Abeta. Esto se ha mostrado tanto por métodos genéticos, es decir, escisión de los genes de presenilina y mediante compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Ya que de acuerdo con la hipótesis amiloide la producción y deposición de Abeta es la última causa de EA, se piensa que los inhibidores potentes y selectivos de -secretasa serán útiles para la prevención y tratamiento de EA.

Así, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento de EA mediante el bloqueo de la actividad secretasa y reduciendo o previniendo la formación de varios péptidos amiloidogénicos Abeta.

Muchos documentos describen el actual conocimiento sobre la inhibición de -secretasa, por ejemplo las siguientes publicaciones: Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, Abril 2002/281, Biochemical Society Transactions (2002) , Vol. 30. parte 4, Current Topics in Medicinal Chemistr y , 2002, 2, 371-383, Current Medicinal Chemistr y , 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106, Drug Development Research, 56, 211-227, 2002, Drug Discover y Today, Vol. 6, No. 9, Mai 2001, 459-462, FEBS Letters,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula general

I

en donde R1 es - (CHR’) q-arilo o - (CHR’) q-heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) n-Si (CH3) 3, - (CH2) n-O-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2) q-cicloalquilo, - (CH2) n-[CH (OH) ]m- (CF2) p-CHqF (3-q) , o es - (CH2) n-CR2-CF3, en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo;

R’ es hidrógeno o alquilo inferior;

n es 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 0, 1, 2 ó 3;

R2

es hidrógeno o alquilo inferior;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2) 2CF3, CF3, CHF2, CH2F o es arilo, opcionalmente mono, di o tri-sustituidos por halógeno, o es - (CH2) nNR5R6, en donde R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

R4

es uno de los siguientes grupos R8

N

N

N

R9

O

R7

O a) ó b) en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2) n-CF3 o - (CH2) n-cicloalquilo; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, -C (O) -fenilo, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) O- (CH2) n-cicloalquilo, -C (O) O- (CH2) n25 alquilo inferior, -C (O) NH- (CH2) n-alquilo inferior o -C (O) NH- (CH2) n-cicloalquilo; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo o – (CH2) n-CF3;

en donde el término “inferior” en “alquilo inferior” o “alcoxilo inferior” significa que el grupo contiene de 1 a 10 átomos de carbono y el término “inferior” en alquenilo inferior” significa que el grupo contiene de 2 a 10 átomos de carbono; y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

2. Compuestos de fórmula general 35 I-1

en donde R1 es - (CH2) n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, - (CH2) n-O-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, 40 - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-CH2F, - (CH2) n-CF3, - (CH2) n-CF2-CF3, - (CH2) n-CF2-CHF2, - (CH2) n-CR2-CF3, y

en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2F, CHF2, CF3, arilo, opcionalmente mono, di o tri-sustituido por halógeno,

o es - (CH2) nNR5R6, en donde R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

R4

es uno de los siguientes grupos

O

a) o b)

en donde R7 es alquilo inferior; R8, R9 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo o -C (O) -fenilo; en donde el término “inferior” en “alquilo inferior” o “alcoxilo inferior” significa que el grupo contiene de 1 a 10 átomos de carbono; y sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es a) .

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es -CH2-fenilo, sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno.

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los compuestos son (2, 3-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2-trifluorometil-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2-metil-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo (2, 4-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3, 4-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 3, 5-trifluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo o (2, 3, 6-trifluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo.

6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es - (CH2) n-[CH (OH) ]m- (CF2) p-CHqF (3-q) .

7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, cuyos compuestos son (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) etilo, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de 2-fluoro-1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de 1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -propilo, (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbamato de 1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -propilo, (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbamato de 2-fluoro-1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3, 3, 3-trifluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3, 3, 4, 4, 4-pentafluoro-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) etilo, (2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-heptafluoro-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8-pentadecafluoro-octil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3, 3, 3-trifluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7ilcarbamoil) -etilo o (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1-[ (S) -6-oxo-5- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin7-ilcarbamoil]-etilo.

8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es - (CH2) n-cicloalquilo.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es ciclopropilmetilcarbamato de 3-metil-1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -butilo.

10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es - (CH2) n-CR2-CF3, en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo.

11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto es

(1-trifluorometil-ciclopropilmetil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) etilo.

12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es alquilo inferior.

13. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto es (3, 3-dimetil-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil) -etilo.

14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es b) .

15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 14, en donde los compuestos son (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-benzoil-1-metil-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1, 4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-acetil-1-metil-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1, 4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo

(S) -5-metil-4-oxo-3-[ (S) -2- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil-carbamoiloxi) -propionilamino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][1, 4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo o (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1-