Derivados de pirazol con actividad de tirosina quinasa.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula**

donde

R significa **Fórmula**

X está ausente o significa CH2,

NH, O o S,

R1 significa fenilo no sustituido o mono-, bi- o trisustituido con A y/o Hal,

R2 significa A, R1 o Het1,

R3, R4 significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN,

R5, R6 significan respectivamente, independientemente entre sí, H o A,

R7 significa H o A,

R8 significa H o CONH2,

Het1 significa un heterociclo monocíclico, aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar mono- obisustituido con Hal y/o A,

A significa alquilo con 1 a 10 átomos de C, en cuyo caso 1-7 átomos de H también pueden estar reemplazados por Fy/o cloro,

Hal significa F, Cl, Br o I,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todaslas proporciones.

Derivados de pirazol con actividad de tirosina quinasa Antecedentes de la invención El objeto fundamental de la invención consiste en encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para producir medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, principalmente las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, desempeñan un papel, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por las quinasas.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de Met-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su uso para tratar enfermedades y dolencias condicionadas por tirosina quinasa, tales como la angiogénesis, cáncer, generación, crecimiento y propagación de tumores, ateroesclerosis, oftalmopatías, como degeneración de mácula inducida por la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmunitario, incluso enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos Las tirosina quinasas son una clase de enzimas con al menos 400 miembros que catalizan la transferencia del fosfato ubicado en el extremo del adenosintrifosfato (gamma-fosfato) a residuos de tirosina en sustratos de proteína. Se supone que en las diferentes funciones celulares, a las tirosina-quinasas corresponde un papel esencial en la transducción de señales, a través de la fosforilación de sustratos. A pesar de que los mecanismos exactos de la transducción de señales aún no son claros, se ha mostrado que las tirosina-quinasas representan factores importantes en la proliferación celular, la carcinogénesis y la diferenciación celular. Las tirosina-quinasas pueden dividirse en tirosina-quinasas de tipo receptor y tirosina-quinasas citosólicas. Las tirosina-quinasas de tipo receptor presentan una parte extracelular, una fracción de transmembrana y una parte intracelular, mientras que las tirosina quinasas citosólicas se presentan exclusivamente de modo intracelular. (Véase Reviews de Schlessinger y Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) y 1-20 (1992) ) .

Las tirosina-quinasas de tipo receptor se componen de un gran número de receptores de transmembrana con diferente actividad biológica. De esta manera se identificaron aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosinaquinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina-quinasas que lleva la denominación de subfamilia HER, se compone de EGFR, HER2, HER3 y HER4. Entre los ligandos de esta subfamilia de tipo receptor se cuentan: el factor de crecimiento epitelial, TGF-a, anfiregulina, HBEGF, betacelulina y heregulina. La subfamilia de insulina, a la cual pertenecen INS-R, IGF-IR y IR-R, representa otra subfamilia de estas tirosina-quinasas del tipo receptor. La subfamilia de PDGF incluye el receptor PDGF-a y º, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además, existe la familia de FLK que se compone del receptor de dominio de inserto de quinasa (KDR) , la quinasa – 1 de hígado fetal (FLK-1) , la quinasa – 4 de hígado fetal (FLK-4) y la tirosina-quinasa – 1 de fms (flt-1) . Las familias de PDGF y FLK se discuten usualmente en conjunto debido a las similitudes existentes entre ambos grupos. Para una discusión exacta de las tirosinaquinasas de tipo receptor véase el trabajo de Plowman et al., DN & P 7 (6) :334-339, 1994, la cual se incorpora por la presente a modo de referencia.

A las RTKs (tirosina-quinasas de tipo receptor) también pertenecen TIE2 y sus ligandos angiopoyetina 1 y 2. Entretanto, se hallan cada vez más homólogos de estos ligandos cuya acción aún no ha sido comprobada claramente. Como homólogo de TIE2 se conoce TIE1. Las RTKs TIE se expresan selectivamente en células endoteliales y encuentran su misión en procesos de la angiogénesis y maduración de los vasos sanguíneos. De este modo pueden ser un objeto valioso principalmente en el caso de enfermedades del sistema vascular y en el caso de patologías en las que se utilizan vasos o incluso se reforman. Aparte de la prevención de neoformación vascular y maduración, la estimulación de neoformación vascular también puede ser un objeto valioso para los ingredientes activos. Se hace referencia a los trabajos recopilatorios sobre angiogénesis, desarrollo de tumores y transducción de señal de quinasa por G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trofoblasr Res 14, página 11- páginas 15 y siguientes;

F. Bussolino et al. TIBS 22, 251 -256 (1997) G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003) P. Blume-Jensen &. Hunter Nature 411, 355-365 (2001) M. Ramsauer & P. D’Amore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002) S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003) .

Ejemplos de inhibidores de quinasa que ya se han ensayado en la terapia anticancerosa pueden tomarse de L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123 (2002) y D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discover y & Development 5, 701-712 (2002) .

Las tirosina-quinasas citosólicas también se componen de un gran número de subfamilias, entre ellas Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias se subdivide más en diversos receptores. De esta manera, por ejemplo, la subfamilia Src representa una de las subfamilias más grandes. Ella incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia de enzimas Src se ha ligado a la oncogénesis. Para una discusión más exacta de las tirosina-quinasas citosólicas, véase el trabajo de Bolen Oncogene, 8:20252031 (1993) , el cual se incorpora por medio de la presente a modo de referencia.

Tanto las tirosina-quinasas de tipo receptor como también las tirosina-quinasas citosólicas participan en vías de transducción de señales celulares que conducen a diversas condiciones patogénicas, entre ellas cáncer, psoriasis y reacciones hiper-inmunitarias.

Se ha propuesto que las diferentes tirosina-quinasas de tipo receptor, así como los factores de crecimiento que la enlazan, desempeñan un papel en la angiogénesis, a pesar de que algunas podrían promover indirectamente la angiogénesis (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995) . Una de estas tirosina-quinasas del tipo receptor es la quinasa de hígado fetal 1, también llamada FLK-1. El análogo humano de la FLK-1 es el receptor que contiene dominios de inserto de quinasa KDR, el cual también es conocido bajo la denominación receptor 2 de factor de crecimiento de células endoteliales vasculares o VEGFR-2, puesto que enlaza VEGF con alta afinidad. Finalmente, la versión de ratón de este receptor también se ha llamado NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1) :11-15, 1993) . VEGF y KDR representan un par ligando – receptor que desempeña un papel esencial en la proliferación de las células endoteliales vasculares y en la formación y germinación de los vasos sanguíneos, que se designan como vasculogénesis o angiogénesis.

La angiogénesis se distingue por una actividad excesivamente fuerte del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . El VEGF se compone propiamente de una familia de ligandos (Klagsburn y D’Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996) . El VEGF enlaza el receptor de tirosina-quinasa KDR de trans-membrana con alta afinidad y la fms-tirosina-quinasa – 1 relacionada, también conocida bajo la denominación Flt-1 o receptor de factor de crecimiento de células endoteliales vasculares 1 (VEGFR-1) . De los experimentos de cultivo celular y de knockout de genes se desprende que cada receptor aporta a diferentes aspectos de la angiogénesis. El KDR proporciona la función mitogénica del VEGF, mientras que Flt-1 parece modular funciones no mitogénicas asociadas con la adhesión celular. Por lo tanto, una inhibición del KDR modula el nivel de la actividad de VEGF mitogénica. Efectivamente se ha mostrado que el crecimiento de tumor está influenciado por el efecto antiangiogénico de los antagonistas de receptor de VEGF (Kim et al., Nature 362, páginas 841-844, 1993) .

Han sido identificados tres receptores de PTK (proteína-tirosina-quinasa) para VEGFR: VEGFR-1 (Flt-1) ; VEGRF-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4) . De particular interés es VEGFR-2.

Por lo... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde R significa X está ausente o significa CH2, NH, O o S, R1 significa fenilo no sustituido o mono-, bi- o trisustituido con A y/o Hal,

R2 significa A, R1 o Het1,

R3, R4 significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN, R5, R6 significan respectivamente, independientemente entre sí, H o A,

R7 significa H o A,

R8 significa H o CONH2,

Het1 significa un heterociclo monocíclico, aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar mono- o 15 bisustituido con Hal y/o A,

A significa alquilo con 1 a 10 átomos de C, en cuyo caso 1-7 átomos de H también pueden estar reemplazados por F y/o cloro,

Hal significa F, Cl, Br o I,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas 20 las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde X está ausente o significa NH,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde Het1 significa piridilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo o imidazolilo,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, donde A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar 10 reemplazados por F y/o cloro,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, donde R3, R4 significan H,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, donde R3, R4 significan H,

X está ausente o significa NH, 20 Het1 significa piridilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo o imidazolilo,

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

No. Nombre

"1" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

"2" 5-Amino-1-{4-[3- (5-ter. butil-2-p-tolil) -2H-pirazol-3-il) -ureido]-fenil}-1H-imidazol-4-carboxamida

"3" 1-[4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

(continuación) (continuación) (continuación)

No. Nombre

"4" 1-[4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"5" 1-[4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

"6" 1- (4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (4-isopropil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"7" 1-[4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"8" 1-[4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenil]-3-[5-furan-2-il-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"9" 1-[4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il) -urea

"10" 1- (5-ter. Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"11" 1-[5-ter. Butil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]urea

"12" 1-[5-ter. Butil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]urea

"13" 1-[5-ter. Butil-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"14" 1- (5-ter. Butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"15" 1-[5-Furan-2-il-2- (4-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"16" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il) -urea

"17" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3- (5-furan-2-il-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

"18" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

"19" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"20" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"21" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il) -urea

No. Nombre

"22" 1- (5-ter. Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"23" 1-[5-ter. Butyt-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"24" 5-Amino-1-{4-[3- (5-ter. butil-2-fenil) -2H-pirazol-3-il) -ureido]-fenil}-1H-imidazol-4-carboxamida

"25" 5-Amino-1- (4-{3-[5-furan-2-il-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-ureido}-fenil) -1H-imidazol-4-carboxamida

"26" 1-[4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"27" 1-[4- (4-Amino-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il) -fenilj-3- (5-furan-2-il-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

"28" 1- (5-ter. Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"29" 1-[5-ter. Butil-2- (4-isopropil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"30" 1- (5-Furan-2-il-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"31" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"32" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"33" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

"34" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (4-isopropil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"35" 1-[4- (6-Amino-purin-9-il) -fenil]-3-[5-furan-2-il-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"36" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3-[5-tert-butil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"37" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"38" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3- (5-ter. butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

"39" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3-[5-ter. butil-2- (4-isopropil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"40" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3-[5-furan-2-il-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-urea

"41" 1-[4- (6-Amino-8-metil-purin-9-il) -fenil]-3- (5-furan-2-il-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea

"42" 5-Amino-1- (4-{3-[5-ter. butil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-ureido}-fenil) -1H-imidazol-4-carboxamida

"43" 5-Amino-1- (4-{3-[5-ter. butil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-ureido}-fenil) -1H-imidazol-4-carboxamida

"44" 5-Amino-1- (4-{3-[5-ter. butil-2-m-tolil-2H-pirazo!-3-il]-ureido}-fenil) -1H-imidazol-4-carboxamida

No. Nombre

"45" 5-Amino-1- (4-{3-[5-ter. butil-2- (4-isopropil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-ureido}-fenil) -1H-imidazol-4-carboxamida

"46" 5-Amino-1- (4-{3-[5-ter. butil-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-ureido}-fenil) -1H-imidazol-4-carboxamida

"47" 5-Amino-1- (4-{3-[5-furan-2-il-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il]-ureido}-fenil) -1H-imidazol-4-carboxamida

"48" 1-[5-ter. Butil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"49" 1-[5-ter. Butil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"50" 1- (5-ter. Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"51" 1-[5-ter. Butil-2- (4-isopropil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"52" 1- (5-Furan-2-il-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"53" 1-[5-Furan-2-il-2- (4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

"54" 1- (5-ter. Butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenil]-urea

8. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-7 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica caracterizados porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R, X, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

y/o una base o un ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

9. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-7 y/o sus sales,

solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

10. Uso de compuestos según la reivindicación 1-7 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas desempeñan un papel.

11. Uso según la reivindicación 10, donde las quinasas se seleccionan del grupo de las tirosina-quinasas y las Rafquinasas.

12. Uso según la reivindicación 11, donde las tirosina-quinasas son TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR.

13. Uso según la reivindicación 11 de compuestos según las reivindicaciones 1-7, así como de sus solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas inhibiendo las tirosina-quinasas mediante los compuestos según la reivindicación 1-7.

14. Uso según la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas inhibiendo TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR mediante los compuestos según la reivindicación 1-7.

15. Uso según la reivindicación 13 o 14, donde la enfermedad en tratamiento es un tumor sólido.

16. Uso según la reivindicación 15, donde el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de las vejigas, del estómago, de los riñones, de la cabeza y el cuello, del esófago, del cuello uterino, de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.

17. Uso según la reivindicación 15, donde el tumor proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

18. Uso según la reivindicación 15, donde el tumor sólido proviene del grupo del adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

19. Uso según la reivindicación 13 o 14, donde la enfermedad a tratar es un tumor del sistema sanguíneo y del sistema inmunitario.

20. Uso según la reivindicación 19, donde el tumor sólido proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda, de la leucemia linfática crónica.

21. Uso según la reivindicación 13 o 14 para el tratamiento de una enfermedad en la que está involucrada la angiogénesis.

22. Uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad en una oftalmopatía.

23. Uso según la reivindicación 13 o 14 para el tratamiento de vascularización de retina, retinopatía diabética, degeneración de mácula asociada a la edad y/o enfermedades inflamatorias.

24. Uso según la reivindicación 23, donde la enfermedad inflamatoria proviene del grupo de artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad.

25. Uso según la reivindicación 13 o 14 para el tratamiento de osteopatías, donde la osteopatía proviene del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.

26. Uso de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-7 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, donde se administra una cantidad con efecto terapéutico de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo de 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de prenil-proteína-transferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de HIV-proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa inversa así como 10) otros inhibidores de angiogénesis.

27. Uso de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-7 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en cuyo caso se administra una cantidad con efecto terapéutico de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3)

modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de prenil-proteínatransferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de HIV-proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa inversa así como 10) otros inhibidores de angiogénesis

28. Uso según la reivindicación 13 o 14, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de

enfermedades que se basan en una actividad perturbada de TIE-2, en cuyo caso se administra una cantidad con efecto terapéutico de un compuesto según la reivindicación 1-7 en combinación con un inhibidor de receptor de factor de crecimiento.

29. Uso según la reivindicación 13 de compuestos de la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por Raf-quinasas.

30. Uso según la reivindicación 29, en cuyo caso la Raf-quinasa se selecciona del grupo que se compone de A-Raf, B-Raf y Raf-1.

31. Uso según la reivindicación 29, en cuyo caso las enfermedades se seleccionan del grupo de las enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas.

32. Uso según la reivindicación 29 o 31, en cuyo caso la enfermedad es cáncer. 15 33. Uso según la reivindicación 29 o 31, en cuyo caso la enfermedad no es cancerosa.

34. Uso según la reivindicación 29, 30 o 33, en cuyo caso las enfermedades no cancerosas se seleccionan del grupo que se compone de psoriasis, artritis, inflamaciones, endometriosis, formación de cicatrices, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades de inmunodeficiencia.

35. Uso según una de las reivindicaciones 29, 30 o 32 en cuyo caso las enfermedades se seleccionan del grupo que

se compone de cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejigas, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñones, cáncer de colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda.