Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus.

Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo; en la que:

X es ciano o halógeno;

Y es CH o N;

Z es hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado o flúor;

Ar es arilo C6-14, heteroarilo C1-14, cicloalquil C7-14-arilo condensado, heterocicloalquil C6-14-arilo condensado, cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado o heterocicloalquil C2-14-heteroarilo condensado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-14, heterocicloalquil C2-14-alquilo C1-4, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo C1-4, heteroarilo C1-13, heteroaril C1-13-alquilo C1-4, -ORa, -SR3, -S

(≥O)Rb, -S(≥O)2Rb, -S(≥O)NReRf, -C(≥O)Rb, -C(≥O)ORb, -C(≥O)NReRf, -O C(≥O)Rb, - OC(≥O)NReRf, -NReRf, -NRcC(≥O)Rd, -NRcC(≥O)ORd, -NRcS(≥O)2Rd y -NRbS(≥O)2NReRf; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R1a 30 independientemente seleccionados; y en el que dicho cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-14, heterocicloalquil C2-14-alquilo C1-4, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo C1-4, heteroarilo C1-13 y heteroaril C1-13-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R2a independientemente seleccionados;

cada R1a está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, alquil C1-4- carbonilo, carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, di-alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4- carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonil-(alquil C1-4)amino, carbamilo, alquil C1-4-carbamilo y di-alquil C1-4-carbamilo; cada R2a está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1- 4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, alquil C1-4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4- carbonilamino, di-alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonil-(alquil C1-4)amino, carbamilo, alquil C1-4-carbamilo y di-alquil C1-4-carbamilo;

cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7- alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4; en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rx independientemente seleccionados; y en los que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1- 7-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Ry independientemente seleccionados;

o cualquier Rc y Rd, junto con el resto al que están unidos, pueden formar un anillo de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino;

o cualquier Re y Rf , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o anillo de heteroarilo, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino; cada Rx está independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4- amino y di-alquil C1-4-amino; y

cada Ry está independientemente seleccionado de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1- 4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino;

a condición de que no se supere la valencia de cada átomo en los restos opcionalmente sustituidos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/035783.

Solicitante: INCYTE CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Experimental Station Route 141 & Henry Clay Road Building E336 Wilmington, DE 19880 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: RODGERS,James D, SHEPARD,Stacey, WANG,Haisheng, ARVANITIS,Argyrios G, STORACE,Louis, FOLMER,BEVERLY, SHAO,LIXIN, ZHU,WENYU, GLENN,JOSEPH P.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

E10720113

Derivados de N- (hetero) aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2, 3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2, 3d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus

DESCRIPCIÓN

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a derivados de N- (hetero) aril-pirrolidina de fórmula I, además de a sus composiciones y procedimientos de uso, que son inhibidores de JAK, tales como inhibidores de JAK1 selectivos, útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a JAK que incluyen, por ejemplo, trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, además de cáncer.

ANTECEDENTES

Las proteínas cinasas (PK) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biológicos importantes que incluyen crecimiento, supervivencia y diferenciación celular, formación y morfogénesis de órganos, neovascularización, reparación y regeneración de tejido, entre otros. Las proteínas cinasas ejercen sus funciones fisiológicas mediante la catalización de la fosforilación de proteínas (o sustratos) y modulando así las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biológicos. Además de las funciones en tejidos/órganos normales, muchas proteínas cinasas también desempeñan funciones más especializadas en un huésped de enfermedades humanas que incluyen cáncer. Un subconjunto de proteínas cinasas (también denominadas proteínas cinasas oncogénicas) , cuando se desregula, puede producir formación y crecimiento tumoral, y adicionalmente contribuir al mantenimiento y progresión tumoral. Hasta ahora, las proteínas cinasas oncogénicas representan uno de los grupos más grandes y más atractivos de grupos de dianas de proteína para la intervención del cáncer y desarrollo del fármaco.

La familia de cinasas Janus (JAK) desempeña una función en la regulación dependiente de citocinas de la proliferación y función de células que participan en respuesta inmunitaria. Actualmente hay cuatro miembros de la familia de JAK de mamífero conocidos: JAK1 (también conocida como cinasa-1 Janus) , JAK2 (también conocida como cinasa-2 Janus) , JAK3 (también conocida como cinasa Janus, leucocito; JAKL; L-JAK y cinasa-3 Janus) y TYK2 (también conocida como proteína tirosina cinasa 2) . Las proteínas JAK oscilan en tamaño de 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios de homología de JAK (JH) conservados; uno de estos es un dominio catalítico de cinasa funcional y otro es un dominio de pseudocinasa que sirve posiblemente de función reguladora y/o sirve de sitio de enlace para STAT.

El bloqueo de la transducción de señales al nivel de las cinasas JAK mantiene la promesa de desarrollar tratamientos para enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades mieloproliferativas y cánceres humanos, por nombrar algunos. También se prevé que la inhibición de las cinasas JAK tenga beneficios terapéuticos en pacientes que padecen trastornos inmunitarios de la piel tales como psoriasis y sensibilización de la piel. Por consiguiente, se buscan inhibidores de cinasas Janus o cinasas relacionadas y varias publicaciones informan de clases eficaces de compuestos. Por ejemplo, ciertos inhibidores de JAK, que incluyen pirrolopiridina y pirrolopirimidinas, se informan en la publicación de solicitud de EE.UU. nº 2007/0135461 presentada el 12 de diciembre de 2006.

Así, se necesitan continuamente agentes nuevos o mejorados que inhiben cinasas tales como cinasas Janus para desarrollar productos farmacéuticos nuevos y más eficaces para tratar cáncer y otras enfermedades. Las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento están dirigidos hacia estas necesidades y otros fines.

RESUMEN

La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de fórmula I:

5

** (Ver fórmula) **

E10720113

o sales farmacéuticamente aceptables o N-óxidos de los mismos; en la que:

X es ciano o halógeno; Yes CH o N; Z es hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado o flúor; Ar es arilo C6-14, heteroarilo C1-14, cicloalquil C7-14-arilo condensado, heterocicloalquil C6-14-arilo condensado, cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado o heterocicloalquil C2-14-heteroarilo condensado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-14, heterocicloalquil C2-14-alquilo C1-4, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo C1-4, heteroarilo C1-13, heteroaril C1-13-alquilo C1-4, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NReRf, -NReRf, -NRcC (=O) Rd, -NRcC (=O) ORd, -NRcC (=O) NRd, -NRcS (=O) 2Rd y -NRbS (=O) 2NReRf; en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R1a independientemente seleccionados; y en los que dicho cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-14, heterocicloalquil C2-14-alquilo C1-4, arilo C6-14, aril C6-14alquilo C1-4, heteroarilo C1-13 y heteroaril C1-13-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R2a independientemente seleccionados; cada R1a está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, alquil C1-4carbonilo, carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, di-alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonil- (alquil C1-4) amino, carbamilo, alquil C1-4-carbamilo y di-alquil C1-4-carbamilo; cada R2a está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C14, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, alquil C1-4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4carbonilamino, di-alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonil- (alquil C1-4) amino, carbamilo, alquil C1-4-carbamilo y di-alquil C1-4-carbamilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4; en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rx

independientemente seleccionados; y en los que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C17-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Ry independientemente seleccionados;

o cualquier Rc y Rd, junto con el resto al que están unidos, pueden formar un anillo de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino;

o cualquier Re y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o anillo de heteroarilo, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo; en la que:

X es ciano o halógeno; Yes CH o N; Z es hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado o flúor; Ar es arilo C6-14, heteroarilo C1-14, cicloalquil C7-14-arilo condensado, heterocicloalquil C6-14-arilo condensado, cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado o heterocicloalquil C2-14-heteroarilo condensado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-14, heterocicloalquil C2-14-alquilo C1-4, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo C1-4, heteroarilo C1-13, heteroaril C1-13-alquilo C1-4, -ORa, -SR3, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf, -O C (=O) Rb, -OC (=O) NReRf, -NReRf, -NRcC (=O) Rd, -NRcC (=O) ORd, -NRcS (=O) 2Rd y -NRbS (=O) 2NReRf; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R1a independientemente seleccionados; y en el que dicho cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-14, heterocicloalquil C2-14-alquilo C1-4, arilo C6-14, aril C6-14-alquilo C1-4, heteroarilo C1-13

R2a y heteroaril C1-13-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados; cada R1a está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, alquil C1-4carbonilo, carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, di-alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonil- (alquil C1-4) amino, carbamilo, alquil C1-4-carbamilo y di-alquil C1-4-carbamilo; cada R2a está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C14, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, alquil C1-4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4carbonilamino, di-alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonil- (alquil C1-4) amino, carbamilo, alquil C1-4-carbamilo y di-alquil C1-4-carbamilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4; en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rx

independientemente seleccionados; y en los que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C17-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Ry independientemente seleccionados;

o cualquier Rc y Rd, junto con el resto al que están unidos, pueden formar un anillo de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino;

o cualquier Re y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o anillo de heteroarilo, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo

o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino; cada Rx está independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4amino y di-alquil C1-4-amino; y cada Ry está independientemente seleccionado de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C14, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino; a condición de que no se supere la valencia de cada átomo en los restos opcionalmente sustituidos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en el que (a) Yes N; o (b) Yes CH.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o Nóxido del mismo, en el que (a) X es ciano; (b) X es cloro o flúor; o (c) X es flúor.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable o Nóxido del mismo, en el que (a) Z es hidrógeno; o (b) Z es flúor.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o Nóxido del mismo, en el que

(a) Ar está seleccionado de fenilo, heteroarilo C1-6 monocíclico, heteroarilo C1-9 bicíclico, cicloalquil C7-14-arilo condensado bicíclico, heterocicloalquil C6-14-arilo condensado bicíclico, cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico y heterocicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(b) Ar está seleccionado de fenilo, heteroarilo C1-6 monocíclico, heteroarilo C1-9 bicíclico y heterocicloalquil C2-14heteroarilo condensado bicíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(c) Ar es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(d) Ar es heteroarilo C1-6 monocíclico, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(e) Ar es heteroarilo C1-9 bicíclico, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(f) Ar es heterocicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(g) Ar es cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(h) Ar está seleccionado de fenilo, un anillo de tiazol, un anillo de piridina, un anillo de piridimina, un anillo de pirazina, un anillo de benzo[d]oxazol, un anillo de oxazolo[4, 5-c]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-b]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-d]pirimidina, un anillo d.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidina, un anillo de 2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridina, un anillo de S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de quinazolina, un anillo de quinolina y un anillo de quinoxalina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(i) Ar está seleccionado de fenilo, un anillo de tiazol, un anillo de piridina, un anillo de piridimina, un anillo de pirazina, un anillo de benzo[d]oxazol, un anillo de oxazolo[4, 5-c]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-b]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-d]pirimidina, un anillo d.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidina, un anillo de 2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridina, un anillo de S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de quinazolina, un anillo de quinolina, un anillo de pirrolo[2, 3-b]piridina, un anillo de oxazolo[4, 5-b]piridina, un anillo de 3-oxo-3, 4-dihidropirazina y un anillo de quinoxalina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(j) Ar está seleccionado de fenilo, un anillo de tiazol, un anillo de piridina, un anillo de piridimina, un anillo de pirazina, un anillo de benzo[d]oxazol, un anillo de oxazolo[4, 5-c]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-b]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-d]pirimidina, un anillo d.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidina, un anillo de 2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridina, un anillo de S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de quinazolina, un anillo de quinolina, un anillo de pirrolo[2, 3-b]piridina, un anillo de oxazolo[4, 5-b]piridina, un anillo de 3-oxo-3, 4-dihidropirazina, un anillo de quinoxalina, un anillo de oxazolo[5, 4d]pirimidina, un anillo de tieno[3, 2-b]piridina, un anillo de tieno[2, 3-c]piridina, un anillo de tiofeno, un anillo de tiazolo[5, 4-d]pirimidina, un anillo de tieno[2, 3-b]piridina, un anillo de 2, 3-dihidrofuro[2, 3-b]piridina, un anillo de 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, un anillo de furo[3, 2-c]piridina, un anillo de 2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridina, un anillo de S-oxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridina, un anillo de S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridina, un anillo de tieno[3, 2-c]piridina y un anillo de 1H-pirrolo[3, 2-c]piridina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(k) Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

(l) Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo, pirrolo[2, 3-b]piridin-6-ilo, oxazolo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; o

(m) Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4d]pirimidin-2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3

b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo, pirrolo[2, 3-b]piridin-6ilo, oxazolo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilo, tieno[3, 2-b]piridin-5-ilo, tieno[2, 3-c]piridin-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-ilo, tieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, 2, 3-dihidrofuro[2, 3-b]piridin-6-ilo, 6, 7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-2-ilo, furo[3, 2-c]piridin-6-ilo, 2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2c]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, tieno[3, 2-c]piridin-6-ilo y 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o Nóxido del mismo, en el que (a) cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-6, heterocicloalquil C2-6-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-6, heteroaril C1-6-alquilo C1-4, -OR3, -SR3, -S (=O) Rb, S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReR, -NRcC (=O) Rd y -N-RcC (=O) ORd; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R1a independientemente seleccionados; en el que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-6, heterocicloalquil C2-6-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-6 y R2a heteroaril C1-6-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados;

(b) cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReR ; -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf y -NRcC (=O) Rd;

(c) cada R1 está independientemente seleccionado de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb,

S (=O) 2Rb y -NReRf; o R1

(d) cada está independientemente seleccionado de flúor, bromo, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, isopropilamino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o Nóxido del mismo, en el que

(a) cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4;

(b) cada R3, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, fenilo y heteroarilo C1-7;

(c) cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; o

(d) cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H y alquilo C1-6.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o Nóxido del mismo, en el que cada R1a está independientemente seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino; y cada R2a está independientemente seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C14-amino y di-alquil C1-4-amino.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en el que:

(a) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, heteroarilo C1-6 monocíclico, heteroarilo C1-9 bicíclico, cicloalquil C7-14-arilo condensado bicíclico, heterocicloalquil C6-14-arilo condensado bicíclico, cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico y heterocicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-6, heterocicloalquil C2-6-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-6, heteroaril C1-6-alquilo C1-4, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf, -NRcC (=O) Rd y -NRcC (=O) ORd; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R1a independientemente seleccionados; en el que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-6, heterocicloalquil C2-6-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-6 y R2a heteroaril C1-6-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados; cada R1a está independientemente seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4amino; cada R2a está independientemente seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4; en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rx

independientemente seleccionados; y en los que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C17-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Ry independientemente seleccionados; cada Rx está independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4amino; y cada Ry está independientemente seleccionado de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C14, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino;

(b) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, heteroarilo C1-6 monocíclico, heteroarilo C1-9 bicíclico, cicloalquil C7-14-arilo condensado bicíclico, heterocicloalquil C6-14-arilo condensado bicíclico, cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico, cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico y heterocicloalquil C2-14-heteroarilo condensado R1

bicíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-6, heterocicloalquil C2-6-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-6, heteroaril C1-6-alquilo C1-4, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf, -NRcC (=O) R d y -NRcC (=O) ORd; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R1a independientemente seleccionados; en el que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-6, heterocicloalquil C2-6-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-6 y R2a heteroaril C1-6-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados; cada R1a está independientemente seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4amino; cada R2a está independientemente seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4; en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rx

independientemente seleccionados; y en los que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C17-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Ry independientemente seleccionados; cada Rx está independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4amino; y cada Ry está independientemente seleccionado de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C16, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino;

(c) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, heteroarilo C1-6 monocíclico, heteroarilo C1-9 bicíclico y heterocicloalquil C2-14heteroarilo condensado bicíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-6, heterocicloalquil C2-6-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-6, heteroaril C1-6-alquilo C1-4, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf, -NRcC (=O) Rd y -NRcC (=O) ORd; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R1a independientemente seleccionados; en el que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-6, heterocicloalquil C2-6-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-6 y heteroaril C16-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R2a independientemente seleccionados; cada R1a está independientemente seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4amino; cada R2a está independientemente seleccionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4; en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rx

independientemente seleccionados; y en los que dicho cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C17-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Ry independientemente seleccionados; cada Rx está independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4amino; y cada Ry está independientemente seleccionado de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C14, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino y di-alquil C1-4-amino;

(d) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, heteroarilo C1-6 monocíclico, heteroarilo C1-9 bicíclico, cicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico y heterocicloalquil C2-14-heteroarilo condensado bicíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf y -NRcC (=O) Rd; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4;

(e) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, heteroarilo C1-6 monocíclico, heteroarilo C1-9 bicíclico y heterocicloalquil C2-14heteroarilo condensado bicíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf y -NRcC (=O) Rd; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-4;

(f) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, un anillo de tiazol, un anillo de piridina, un anillo de piridimina, un anillo de pirazina, un anillo de benzo[d]oxazol, un anillo de oxazolo[4, 5-c]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-b]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-d]pirimidina, un anillo d.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidina, un anillo de 2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridina, un anillo de S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de quinazolina, un anillo de quinolina y un anillo de quinoxalina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf y -NRcC (=O) Rd; y cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, fenilo y heteroarilo C1-7;

(g) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, un anillo de tiazol, un anillo de piridina, un anillo de piridimina, un anillo de pirazina, un anillo de benzo[d]oxazol, un anillo de oxazolo[4, 5-c]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-b]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-d]pirimidina, un anillo d.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidina, un anillo de 2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridina, un anillo de S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de quinazolina, un anillo de quinolina, un anillo de pirrolo[2, 3-b]piridina, un anillo de oxazolo[4, 5-b]piridina, un anillo de 3-oxo-3, 4-dihidropirazina y un anillo de quinoxalina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf y -NRcC (=O) Rd; y

cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, fenilo y heteroarilo C1-7;

(h) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, un anillo de tiazol, un anillo de piridina, un anillo de piridimina, un anillo de pirazina, un anillo de benzo[d]oxazol, un anillo de oxazolo[4, 5-c]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-b]piridina, un anillo de oxazolo[5, 4-d]pirimidina, un anillo d.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidina, un anillo de 2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridina, un anillo de S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3b]piridina, un anillo de quinazolina, un anillo de quinolina, un anillo de pirrolo[2, 3-b]piridina, un anillo de oxazolo[4, 5-b]piridina, un anillo de 3-oxo-3, 4-dihidropirazina, un anillo de quinoxalina, un anillo de oxazolo[5, 4d]pirimidina, un anillo de tieno[3, 2-b]piridina, un anillo de tieno[2, 3-c]piridina, un anillo de tiofeno, un anillo de tiazolo[5, 4-d]pirimidina, un anillo de tieno[2, 3-b]piridina, un anillo de 2, 3-dihidrofuro[2, 3-b]piridina, un anillo de 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, un anillo de furo[3, 2-c]piridina, un anillo de 2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridina, un anillo de S-oxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridina, un anillo de S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridina, un anillo de tieno[3, 2-c]piridina y un anillo de 1H-pirrolo[3, 2-c]piridina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) NReRf, -NReRf, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NReRf y -NRcC (=O) Rd; y cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, fenilo y heteroarilo C1-7;

(i) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb y -NReRf; y cada Ra, Rb, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

(j) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb y -NReRf; y cada Ra, Rb, Re y Rf está independientemente seleccionado de H y alquilo C1-6;

(k) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, pirrolo[2, 3-b]piridin-6-ilo, oxazolo[4, 5-b]piridin-2ilo, 3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-ilo, quinolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb y -NReRf; y cada Ra, Rb, Re y Rf está independientemente seleccionado de H y alquilo C1-6;

(l) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb y -NReRf; y cada Ra, Rb, Re y Rf está independientemente seleccionado de H y metilo;

(m) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, pirrolo[2, 3-b]piridin-6-ilo, oxazolo[4, 5-b]piridin-2ilo, 3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilo, tieno[3, 2-b]piridin-5-ilo, tieno[2, 3-c]piridin-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazolo[5, 4d]pirimidin-5-ilo, tieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, 2, 3-dihidrofuro[2, 3-b]piridin-6-ilo, 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2ilo, furo[3, 2-c]piridin-6-ilo, 2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, S, S-dioxo2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, tieno[3, 2-c]piridin-6-ilo y 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb y -NReRf; y cada Ra, Rb, Re y Rf está independientemente seleccionado de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

(n) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, pirrolo[2, 3-b]piridin-6-ilo, oxazolo[4, 5-b]piridin-2ilo, 3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilo, tieno[3, 2-b]piridin-5-ilo, tieno[2, 3-c]piridin-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazolo[5, 4d]pirimidin-5-ilo, tieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, 2, 3-dihidrofuro[2, 3-b]piridin-6-ilo, 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2ilo, furo[3, 2-c]piridin-6-ilo, 2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, S, S-dioxo2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, tieno[3, 2-c]piridin-6-ilo y 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -ORa, -SRa, S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb y -NReRf; y cada Ra, Rb, Re y Rf está independientemente seleccionado de H y alquilo C1-6;

(o) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de flúor, bromo, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, isopropilamino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo;

(p) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo, pirrolo[2, 3-b]piridin-6-ilo, oxazolo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados; cada R1 está independientemente seleccionado de flúor, bromo, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, isopropilamino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo; o

(q) X es ciano o flúor; Yes CH o N; Z es hidrógeno o flúor; Ar está seleccionado de fenilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridimin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2-ilo, oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin2-ilo.

7. pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-ilo, 2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, S, S-dioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinolin-2-ilo, pirrolo[2, 3-b]piridin-6-ilo, oxazolo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo, oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilo, tieno[3, 2-b]piridin-5-ilo, tieno[2, 3-c]piridin-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazolo[5, 4d]pirimidin-5-ilo, tieno[2, 3-b]piridin-6-ilo, 2, 3-dihidrofuro[2, 3-b]piridin-6-ilo, 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2ilo, furo[3, 2-c]piridin-6-ilo, 2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, S-oxo-2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, S, S-dioxo2, 3-dihidrotieno[3, 2-c]piridin-6-ilo, tieno[3, 2-c]piridin-6-ilo y 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-ilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos R1 independientemente seleccionados;

cada R1 está independientemente seleccionado de flúor, bromo, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, isopropilamino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-9, que tiene:

(a) fórmula Ia:

o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo;

(b) fórmula Ib:

(c) fórmula Ic:

(d) fórmula Id:

o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo;

(e) fórmula Ie:

o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo; o

(f) fórmula If:

o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable o Nóxido del mismo, en el que

(a) dicho Ar está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R1 independientemente seleccionados;

(b) dicho Ar está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R1 independientemente seleccionados; o

(c) dicho Ar está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R1 independientemente seleccionados.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que (a) dicho compuesto está seleccionado de:

3. [1- (6-cloropirazin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-prazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (6-cloropiridin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (2-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (4-cloropirimidin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (4-bromo-1, 3-tiazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-{1-[4- (dimetilamino) pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-{1-[4- (isopropilamino) pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (1, 3-benzoxazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (5-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3- ( (1-[1, 3]oxazolo[4, 5-c]piridin-2-ilpirrolidin-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3- ( (1-[1, 3]oxazolo[4, 5-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3- ( (1-[1, 3]oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (6-metil[1, 3]oxazolo[5, 4-b]piridin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (6-fluoro[1, 3]oxazolo[5, 4-b]piridin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-prazol-1-il]-3-[1- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-il) pirrolidin-3il]propanonitrilo; 3-[1- (7-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3- ( (1-[1, 3]oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (5-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (4-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (7-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (5, 7-difluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-{1-[2- (metiltio) pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-{1-[2- (metilsulfinil) pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-{1-[2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-{1-[6- (metilsulfonil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-{1-[2- (metilsulfonil) piridin-4-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (1-oxido-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol1-il]propanonitrilo; 3-[1- (2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (1, 1-dioxido-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1Hpirazol-1-il]propanonitrilo; 3- ( (3-fluoro-1-[1, 3]oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il) -3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3- ( (1-[1, 3]oxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il) -3-[3- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (1, 1-dioxido-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-3-[3- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1Hpirrol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (1-oxido-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-3-[3- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (6-cloro-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1Hpirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (4-metil-3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-cloro-2- (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) isonicotinonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) piridin-3, 4-dicarbonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -6- (metiltio) benzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -6 (metilsulfonil) benzonitrilo; 3-[1- (8-cloroquinolin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (3-hidroxiquinoxalin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (8-cloroquinazolin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (6-cloro-1-oxidopiridin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (8-fluoroquinazolin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1- (5-bromo-1, 3-tiazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 2-cloro-6- (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) benzonitrilo; 3- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) ftalonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -4 (trifluorometil) nicotinonitrilo; 3- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) pirazin-2-carbonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) benzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -6-metilbenzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -6-fluorobenzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -6-metoxibenzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -6 (trifluorometil) benzonitrilo; 2-bromo-6- (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) benzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -3-fluorobenzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1--il) isoftalonitrilo; 6- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -2, 3-difluorobenzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -3, 5, 6trifluorobenzonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) nicotinonitrilo; 3-cloro-5- (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) isonicotinonitrilo; 3- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -2, 5, 6trifluoroisonicotinonitrilo; 3-{1-[3-fluoro-4- (trifluorometil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]-3-[1- (3, 5, 6-trifluoropiridin-2-il) pirrolidin-3il]propanonitrilo; 3- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) piridin-2-carbonitrilo; 2-cloro-6- (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) nicotinonitrilo; 2- ( (3-{2-fluoro-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) [1, 3]oxazolo[5, 4b]piridina; 2- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-fluoroetil) pirrolidin-1-il) oxazolo[5, 4-b]piridina;y 3-[1- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de los mismos; o (b) dicho compuesto está seleccionado de:

5. ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) tieno[2, 3-c]piridin-4carbonitrilo; 5- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) tieno[3, 2-b]piridin-6carbonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -4-hidroxitiofeno-3carbonitrilo; 4-bromo-2- (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) tiofeno-3carbonitrilo; 4-cloro-2- (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) tiofeno-3carbonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) tiofeno-3, 4-dicarbonitrilo; 2- ( (3-{ (1R) -2-fluoro-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) tiofeno-3, 4dicarbonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[3- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) tiofeno-3, 4-dicarbonitrilo; 4- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -1, 3-tiazol-5-carbonitrilo; 5- ( (3-{2-fluoro-1-[3- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -1, 3-tiazol-4-carbonitrilo; 4- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) pirimidin-5-carbonitrilo; 4- ( (1-{2-fluoro-1-[1- (5-fluoro-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]etil}-1H-pirazol-4-il) -7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidina; 4- ( (1-{2-fluoro-1-[1- (5-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]etil}-1H-pirazol-4-il) 7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina; 3-[1- (5-fluoro-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol1-il]propanonitrilo; 3-[1- (6-bromo-3-fluoropiridin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (5, 6-difluoropiridin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-{1-[6-cloro-3-fluoro-5- (hidroximetil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1Hpirazol-1-il]propanonitrilo; 3- ( (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1- (5-amino-6-cloro-3-fluoropiridin-2-il) pirrolidin-3il) propanonitrilo; N- (2- (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -6-cloro-5-fluoropiridin3-il) formamida; 3-{1-[6- (etilsulfonil) -3-fluoropiridin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[1- (6-cloro-3-fluoropiridin-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -5-fluoro-4 (metoximetil) nicotinonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -4 (metoximetil) nicotinonitrilo; 4- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -6-metoxipirimidin-5carbonitrilo; 3- ( (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1- (6- (etilsulfonil) -3-fluoropiridin-2-il) pirrolidin-3il) propanonitrilo; 2- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -4-metilnicotinonitrilo; 3-{1-[3, 5-difluoro-4- (metoximetil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]-3-[1-[1, 3]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-ilpirrolidin-3il]propanonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -4 (difluorometil) nicotinonitrilo; 3- ( (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1- (5-fluoro-2-metoxipirimidin-4-il) pirrolidin-3il) propanonitrilo; 3- ( (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1- (3-amino-6-cloropiridin-2-il) pirrolidin-3il) propanonitrilo; 4- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) piridazin-3-carbonitrilo; 6- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidm-4-il) -lH-pirazot-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -5-fluoronicotinonitrilo; 2- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -5-fluoronicotinonitrilo; 2- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -5-metilnicotinonitrilo; 4- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -6 (difluorometil) pirimidin-5-carbonitrilo; 2- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -6 (difluorometil) benzonitrilo; 2- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) -6 (metoximetil) benzonitrilo; 4- ( (3- (1- (3- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) piridazin-3-carbonitrilo; 2- ( (3- (1- (3- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) nicotinonitrilo; 3- ( (3- (1- (3- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-1-il) -2-cianoetil) pirrolidin-1-il) pirazin-2-carbonitrilo; 4- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-fluoroetil) pirrolidin-1-il) piridazin-3-carbonitrilo; 3- ( (3-{2-fluoro-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) piridin-2-carbonitrilo; 2- ( (3-{2-fluoro-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) nicotinonitrilo; 4- ( (1-{1-[1- (1, 1-dioxido-2, 3-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-2-fluoroetil}-1H-pirazol-4-il) -7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidina; 2- ( (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-fluoroetil) pirrolidin-1-il) piridin-3, 4-dicarbonitrilo; 3- ( (3-{2-fluoro-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) ftalonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-prazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -4-yodonicotinonitrilo; 2-cloro-4- (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) nicotinonitrilo; 4- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) piridin-2, 3-dicarbonitrilo; 3-[1- (2, 6-dicloropiridin-3-il) pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 5- ( (3-{2-fluoro-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -1, 3-tiazol-4-carbonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -4- (metiltio) nicotinonitrilo; 2- ( (3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]etil}pirrolidin-1-il) -4 (metilsulfonil) nicotinonitrilo; 3-{1-[3, 5-difluoro-6- (metiltio) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3-{1-[3, 5-difluoro-6- (metilsulfonil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il]propanonitrilo; 3- ( (1-{3, 5-difluoro-6-