COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DROSPIRENONA.

Una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,

en que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en que dicha drospirenona está en una forma micronizada

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05076969.

Solicitante: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178,13342 BERLIN.

Inventor/es: LIPP, RALPH, DR., HEIL, WOLFGANG, HILMANN,JUERGEN, SCHUERMANN,ROLF.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 18 de Enero de 2001.

Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/565 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no sustituidos en posición 17 beta por un átomo de carbono, p. ej. estrano, estradiol.
  • A61K31/585 A61K 31/00 […] › que contienen ciclos de lactona, p. ej. oxandrolona, bufalina.
  • A61K9/20H4B

Clasificación PCT:

  • A61K31/585 A61K 31/00 […] › que contienen ciclos de lactona, p. ej. oxandrolona, bufalina.
  • A61P33/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antiparasitarios.

Clasificación antigua:

  • A61K31/585 A61K 31/00 […] › que contienen ciclos de lactona, p. ej. oxandrolona, bufalina.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.


Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas que comprenden drospirenona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drospirenona

Antecedentes generales de la invención

La drospirenona se conoce desde el documento DE 26 52 761, en el que se describe su uso.

En el documento DE 30 22 337 se describe la actividad de tipo gestágeno de la drospirenona, y su utilidad consiguiente como agente anticonceptivo a unos niveles de dosis de 0,5-50 mg.

El uso y el papel de los progestágenos en formas opuestas de terapia hormonal de sustitución se han estudiado por la comunidad científica (Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994), como lo han sido los regímenes que comprenden estrógenos y progestágenos (Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992).

En el documento PCT/EP94/02997 se describe el uso de una preparación para terapia de sustitución y para anticoncepción oral, que comprende al menos un progestágeno y al menos un estrógeno, en la que la dosis del estrógeno varía con una periodicidad tal que se evita sustancialmente la pérdida de sangre.

Sumario de la invención

La invención se refiere, en un primer aspecto, a una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en el que dicha drospirenona está en una forma micronizada.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en el que dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm2/g.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en el que dicha drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.

En un aspecto adicional incluso más particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende partículas de soporte inertes que contienen drospirenona en su superficie, en el que dicha composición no contiene ningún estrógeno, y en el que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.

En un aspecto adicional todavía más particular, la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación de acuerdo con la invención, envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un período de al menos 21 días.

En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para proteger al endometrio de la hiperplasia o del cáncer.

Además, la presente invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis.

Exposición detallada de la invención

El uso de progesterona natural en terapia está limitado por la baja biodisponibilidad de la progesterona natural, incluso en forma micronizada. Significativamente, se ha encontrado que la terapia que comprende el uso de drospirenona como progestágeno es notablemente eficaz. La drospirenona (DRSP), un derivado 17-a-espirolactona, es un progestágeno sintético que tiene un perfil fisiológico sorprendentemente similar a la progesterona, pero una biodisponibilidad notablemente mejor. Es el primer progestágeno sintético en tener un perfil farmacológico similar a la progesterona en cuanto a su actividad antiestrogénica, antiandrogénica, y tiene actividad antimineralocorticoide.

Aparte de la propia sustancia activas, se prevé que se pueda emplear en la presente composición un éster o profármaco de drospirenona, por ejemplo una oxiiminopregnano-carbolactona, como se describe en el documento WO 98/24801.

Una realización interesante de la invención comprende una composición en la que la drospirenona (DRSP) está en forma micronizada.

La drospirenona, que se puede preparar sustancialmente como se describe, p.ej., en los documentos US 4.129.564 o WO 98/06738, es una sustancia poco soluble en agua y tampones acuosos a diversos valores de pH. Adicionalmente, la drospirenona sufre transposición para dar un isómero inactivo en condiciones ácidas, y se hidroliza en condiciones alcalinas. Para asegurar una biodisponibilidad satisfactoria del compuesto, el mismo se proporciona por tanto ventajosamente en una forma que favorece su disolución rápida.

Se ha encontrado que cuando se proporciona drospirenona en forma micronizada en una composición farmacéutica, se produce una disolución rápida in vitro del compuesto activo a partir de la composición. Una sustancia micronizada es aquella tal que un lote de ensayo (aprox. 200 mg) de las partículas, aquí partículas de drospirenona, tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm2/g, y tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas para drospirenona, según se determina al microscopio: no más de 2 partículas en un lote dado (aprox. 200 mg) tienen un diámetro mayor que 30 µm, y preferiblemente = 20 partículas con un diámetro de = 10 µm y = 30 µm. La expresión "disolución rápida" se define como la disolución de al menos 70% durante alrededor de 30 minutos, en particular al menos 80% durante alrededor de 20 minutos, de drospirenona a partir de una preparación de comprimidos que contiene 3 mg de drospirenona en 900 ml de agua a 37ºC, determinada por el Método de la Paleta USP XXIII utilizando un aparato de ensayo de disolución USP 2, a 50 rpm).

Como una alternativa a proporcionar la drospirenona en forma micronizada, es posible disolverla en un disolvente adecuado, p.ej. metanol o acetato de etilo, y pulverizarla sobre la superficie de partículas de vehículo inertes, seguido de la incorporación en la composición de las partículas que contienen drospirenona en su superficie.

Sin pretender quedar limitados por ninguna teoría particular, parece ser que la velocidad de disolución in vitro de la drospirenona está relacionada con la velocidad de disolución in vivo, lo que da como resultado una rápida absorción de drospirenona in vivo en la administración oral del compuesto. Esto constituye una ventaja, dado que se reduce sustancialmente la isomerización del compuesto en el medio gástrico, y/o la hidrólisis en el intestino, conduciendo a una elevada biodisponibilidad del compuesto.

Para obtener una velocidad de disolución más rápida, se prefiere incluir vehículos o excipientes, que actúan para favorecer la disolución de la sustancia activa. Ejemplos de tales vehículos y excipientes incluyen sustancias que son fácilmente solubles en agua, tales como derivados de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón gelificado, gelatina o polivinilpirrolidona. En particular, se adelanta que la polivinilpirrolidona puede ser particularmente útil para favorecer la disolución.

La dosis de la drospirenona en cada composición es preferiblemente tal que protege al endometrio de los efectos adversos de un estrógeno. La DRSP, en dosis suficientes, se puede usar como un oponente del estrógeno, para proteger al endometrio de la hiperplasia o del cáncer.

Sin embargo, en algunos casos, la dosis de DRSP puede ser suficiente para estabilizar el ciclo menstrual y la pauta de hemorragia. La producción de tejido adiposo de estrógeno puede ser tal que no se requiera ningún estrógeno para estabilizar el ciclo menstrual y la pauta de hemorragia. Además, en ciertas realizaciones, cuando la mujer sufre otros trastornos no compatibles con el uso de una fuente exógena de estrógeno (tal como para las contraindicaciones absolutas...

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en que dicha drospirenona está en una forma micronizada.

2. Una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en que dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm2/g.

3. Una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.

4. Una composición farmacéutica que comprende partículas de soporte inertes que contienen drospirenona en su superficie, en que dicha composición no contiene ningún estrógeno, y en la que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.

5. La composición según la reivindicación 4, en la que la drospirenona se pulveriza a partir de una disolución de drospirenona sobre dichas partículas de un vehículo inerte.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que al menos 80% de dicha drospirenona se disuelve a partir de dicha composición durante alrededor de 20 minutos.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición contiene drospirenona en una cantidad que corresponde a una dosis diaria de 0,25 a 10 mg.

8. La composición según la reivindicación 7, en que dicha composición contiene drospirenona en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,5 a 4,5 mg.

9. La composición según la reivindicación 8, en que dicha composición contiene drospirenona en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 1,5 a 3,5 mg.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición contiene una carga.

11. La composición según la reivindicación 10, en la que dicha carga es un azúcar, un alcohol de azúcar o un almidón.

12. La composición según la reivindicación 11, en la que dicho azúcar se selecciona del grupo que consiste en lactosa, glucosa y sacarosa.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición contiene un aglutinante.

14. La composición según la reivindicación 13, en la que dicho aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, metil-celulosa y gelatina.

15. La composición según la reivindicación 14, en la que dicho aglutinante es polivinilpirrolidona.

16. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición contiene un lubricante.

17. La composición según la reivindicación 16, en la que dicho lubricante es talco o estearato de magnesio.

18. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición está en la forma de una forma de dosificación oral.

19. La composición según la reivindicación 18, en la que dicha forma de dosificación oral está en la forma de un comprimido, una cápsula o una píldora.

20. La composición según la reivindicación 19, en la que dicha forma de dosificación oral está en la forma de un comprimido.

21. La composición según la reivindicación 20, en la que dicho comprimido está recubierto con un agente formador de película.

22. La composición según la reivindicación 21, en la que dicho agente formador de película es hidroxipropilmetil-celulosa.

23. Una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 18-22, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de al menos 21 días.

24. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para la preparación de un medicamento destinado a proteger al endometrio de la hiperplasia o del cáncer.

25. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la endometriosis.


 

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