Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2-oxo-1-pirrolidina.

Una composición farmacéutica oral, en forma de comprimido sólido, que comprende un ingrediente activo y 0,1% a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina, como excipiente, con respecto al peso total de la composición; siendo el ingrediente activo un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmulas

(I),**Fórmula**

en donde,

R1 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6;

R2 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6;

X es -CONR4R5, -COOH, -COOR3 o -CN;

R3 es alquilo C1-10;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-10;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-10.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/050893.

Solicitante: UCB PHARMA, S.A..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: 60, ALLÉE DE LA RECHERCHE 1070 BRUSSELS BELGICA.

Inventor/es: FANARA, DOMENICO, BERWAER, MONIQUE, DARGELAS,FREDERIC, CUYPERS,SERGE, BARILLARO,VALERY, LARBANOIX,MARTINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4015 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida)

PDF original: ES-2520990_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2-oxo-1-pirrolidina La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, a un procedimiento de la preparación de uno de los mismos y a uno de sus usos terapéuticos.

La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 01/62726 describe derivados de 2-oxo1-pirrolidina y métodos para su preparación. Particularmente, describe el compuesto (2S) -2-[ (4R) -2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il]butanamida conocido bajo la denominación común internacional de Brivaracetam.

La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 2005/121082 describe un procedimiento de preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y particularmente describe un procedimiento de preparación de (2S) -2-[ (4S) -4- (2, 2-difluorovinil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]butanamida conocida bajo la denominación común internacional de Seletracetam.

Los derivados de 2-oxo-1-pirrolidina son por consiguiente particularmente útiles en la industria farmacéutica.

El Brivaracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. U.S. National Institutes of Health: "Clinical Study in Healthy Volunteers to Investigate the Neurocognitive Effects of a New Antiepileptic Drug: Brivaracetam", ClinicalTrialsFeeds.org, 27 de octubre de 2008 (http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT00736931) describe comprimidos que comprenden el fármaco antiepiléptico brivaracetam. Un estudio clínico evaluó la eficacia y toxicidad de Brivaracetam (5, 20 y 50 mg al día) en el tratamiento auxiliar de pacientes adultos con ataques convulsivos parciales resistentes al tratamiento, con o sin generalización secundaria. Brivaracetam también es eficaz en el tratamiento de pacientes con neuralgia posherpética.

Seletracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Se realizaron dos estudios con Seletracetam en epilepsia evaluando la eficacia y toxicidad de Seletracetam en el tratamiento auxiliar de ataques convulsivos parciales en pacientes adultos muy resistentes al tratamiento que actualmente reciben hasta tres fármacos antiepilépticos simultáneos.

Uno de los objetivos de la invención es una composición farmacéutica que puede administrarse por vía oral para obtener una liberación inmediata de substancias farmacéuticamente activas.

Teniendo en cuenta que Brivaracetam y Seletracetam están clasificados como BCS I, la disolución in vitro resultante (USP <711> aparato nº 2) según la Guía para las Formas de Dosificación Orales Sólidas de Liberación Inmediata para la Industria (en inglés Guidance for Industr y Immediate Release Solid Oral Dosage Forms) , la composición, ensayos de disolución in vitro, (Center for Drug Evaluation and Research Noviembre de 1995) debería reunir los criterios de la prueba descrita en el caso A de la Documentación de la disolución: disolución del 85% en 15 minutos en 900 ml de HCl 0, 1 N. Si falla debería cumplir la prueba descrita en el caso B o C.

Como norma general la expresión de liberación inmediata se entiende en este contexto como que no es una liberación modificada o controlada y que tiene una liberación de disolución in vitro (USP <711> aparato nº 2 de al menos 75% en 45 min en un medio acuoso tamponado apropiado.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral, en forma de comprimido sólido, que comprende un ingrediente activo y 0, 1 % a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina, con respecto al peso total de la composición, siendo el ingrediente activo un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmula (I) ,

** (Ver fórmula) **

en donde, R1 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R2 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es -CONR4R5, -COOH, -COOR3 o -CN; R3 es alquilo C1-10; R4 es hidrógeno o alquilo C1-10; R5 es hidrógeno o alquilo C1-10.

La expresión "ingrediente activo" tal como se utiliza en la presente memoria se define como una sustancia o un fármaco que tiene un efecto terapéutico. Puede ser también una mezcla de sustancias que tiene un efecto terapéutico.

La cantidad del ingrediente activo presente en la composición farmacéutica de la invención puede variar dependiendo del paciente al que se administran las composiciones y de la enfermedad que se vaya a tratar.

La composición oral de la invención está en forma sólida. La composición oral está en forma de mezcla homogénea. La composición oral incluye solo una fase sin tener en cuenta el recubrimiento, de hecho la composición está exenta de partículas y de gránulos. La composición oral está en forma de un mezcla homogénea del ingrediente activo y excipientes que no son aglomerados.

La composición oral de la invención es un comprimido.

El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, es un grupo que representa radicales hidrocarbonados saturados, monovalentes con grupos lineales (no ramificados) , ramificados o cíclicos o una de sus combinaciones. El alquilo preferido comprende 1 a 10 carbonos. El alquilo más preferido comprende 1 a 4 carbonos. Opcionalmente, los grupos alquilo pueden estar sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en el grupo halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido, amida o amino. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, trifluorometilo y trifluoroetilo.

El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria representa radicales hidrocarbonados ramificados, no ramificados o cíclicos no sustituidos o sustituidos o una de sus combinaciones que tienen al menos un doble enlace. El alquenilo preferido comprende 2 a 6 carbonos. El alquenilo más preferido comprende 2 a 4 carbonos. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en el grupo halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido carboxílico, amida o amino.

El término "halógeno", como se emplea en esta memoria, representa un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.

El término "hidroxi", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -OH.

El término "alcoxi", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -ORa en donde Ra es alquilo C1-4 como se definió anteriormente.

El término "acilo", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula RbCO-, a en donde Rb representa un alquilo C1-4 como se definió anteriormente.

El término "éster", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -COORc en donde Rc representa un alquilo C1-4 como se definió anteriormente.

El término "ciano", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -CN.

El término "aciloxi" como se emplea en esta memoria representa un grupo de fórmula -O-CORd, en donde Rd es un alquilo C1-4 como se definió anteriormente o un grupo arilo.

El término "arilo" como se emplea en esta memoria, representa un radical orgánico proveniente de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, Por ejemplo un fenilo.

El término "ácido carboxílico", como se usa en esta memoria, representa un grupo de fórmula -COOH.

La expresión "grupo amino", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -NH2, NHRe o NRfRe en donde Re y Rf son grupos alquilo como se definió anteriormente en la memoria.

El término "amida", como se emplea en esta memoria, se refiere a un grupo de fórmula -CO-NH2, -CO-NHRg o -CO-NRgRh en donde Rg y Rh son grupos alquilo como se definieron anteriormente en la memoria.

El término "grupo sulfonato" como se emplea en esta... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica oral, en forma de comprimido sólido, que comprende un ingrediente activo y 0, 1% a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina, como excipiente, con respecto al peso total de la composición; siendo el ingrediente activo un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmulas (I) ,

** (Ver fórmula) **

en donde, R1 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6;

R2 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es -CONR4R5, -COOH, -COOR3 o -CN;

R3 es alquilo C1-10;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-10; R5 es hidrógeno o alquilo C1-10.

2. La composición según la reivindicación 1, en donde R1 es n-propilo o 2, 2-difluorovinilo; R2 es etilo; y X es -CONH2 .

3. La composición según la reivindicación 1 o 2, en donde el agente de ciclodextrina se selecciona entre alfaciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, metil beta-ciclodextrina, sulfobutil beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina e hidroxipropil gamma-ciclodextrina.

4. La composición según la reivindicación 3, en donde el agente de ciclodextrina es una beta-ciclodextrina.

5. La composición según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en donde el agente de ciclodextrina es una beta-ciclodextrina que tiene un contenido de agua entre 5 y 16 % (p/p) .

6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición es una mezcla homogénea del ingrediente activo y todos los excipientes.

7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición comprende 1, 0 a 15, 0 % en peso de agente de ciclodextrina con respecto al peso de la composición.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende un disgregador, como excipiente.

9. La composición según la reivindicación 8, en donde el disgregador es croscarmelosa sódica.

10. La composición según la reivindicación 8 ó 9, en donde la composición comprende 1, 5 a 8% en peso de disgregador, con respecto al peso de la composición.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende un diluyente, como excipiente.

12. La composición según la reivindicación 11, en donde el diluyente es una mezcla de lactosa monohidratada y lactosa anhidra.

13. La composición según las reivindicaciones 11 ó 12, en donde la composición comprende 30 a 90% en peso de diluyente, con respecto al peso de la composición.

14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende un lubricante, como excipiente.

15. La composición según la reivindicación 14, en donde el lubricante es estearato de magnesio.

16. La composición según las reivindicaciones 14 ó 15, en donde la composición comprende 0, 01 a 2, 0% en peso de lubricante, con respecto al peso total de la composición.

17. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición comprende

- Brivaracetam como principio activo;

- 0, 1 a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina;

- 0, 5 a 25% en peso de un disgregador; .

5. 5 a 95% en peso de diluyente; con respecto al peso total de la composición.

18. Un procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se incluye al menos una etapa de compresión directa.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en donde se incluye

- una primera etapa en donde se mezclan el ingrediente activo, el agente de ciclodextrina y todos los excipientes; .

10. una segunda etapa en donde la mezcla resultante se comprime para obtener comprimidos.