Procedimiento para la preparación de benzoilacrilatos de alquilo.

Procedimiento para la preparación de benzoilacrilatos de alquilo de la fórmula:**Fórmula**

en que R es un grupo alquilo que comprende 1 a 9 átomos de carbono y Ph es un radical fenilo, caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en un medio ácido en el mismo reactor, con aislamiento de los productos intermedios, llevando a cabo las siguientes operaciones:

- condensación de 2 a 8 equivalentes de acetofenona con 1 equivalente de ácido glioxílico para obtener un compuesto de la fórmula

(II):**Fórmula**

- eliminación de una mezcla de agua/acetofenona,

- eliminación de la acetofenona en exceso,

- esterificación del compuesto de la fórmula (II) con un alcohol de la fórmula (III):**Fórmula**

en que R es un grupo alquilo que comprende 1 a 9 átomos de carbono, en presencia de un ácido fuerte, para obtener un compuesto de la fórmula (IV):**Fórmula**

en que R y Ph tienen el mismo significado que anteriormente, sin aislamiento de producto intermedio,

- adición de un disolvente,

- eliminación de una mezcla constituida por agua, disolvente y alcohol de la fórmula (III),

- deshidratación del compuesto de la fórmula (IV) por destilación azeotrópica del agua,

- neutralización del ácido fuerte con una disolución acuosa básica,

- decantación y concentración de la fase orgánica,

- recuperación del producto final buscado de la fórmula (I).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2002/000638.

Solicitante: WeylChem Lamotte.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: Rue du Flottage, BP 1 60350 Trosly Breuil FRANCIA.

Inventor/es: SIDOT, CHRISTIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/738 (Esteres de ácidos cetocarboxílicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos > C07C67/08 (por reacción de ácidos carboxílicos o anhídridos simétricos con el grupo hidroxilo u O-metal de compuestos orgánicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/533 (Esteres de ácidos monocarboxílicos con un solo enlace doble carbono-carbono)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos > C07C67/327 (por eliminación de grupos funcionales que contienen oxígeno unido sólo por enlace sencillo)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de benzoilacrilatos de alquilo.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de benzoilacrilatos de alquilo.

Los benzoilacrilatos de alquilo y más en particular benzoilacrilato de etilo son productos útiles como compuestos intermedios en la industria farmacéutica, y más en particular para la síntesis de Enalapril, un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina.

Los benzoilacrilatos de alquilo y más en particular el benzoilacrilato de etilo, se pueden preparar a partir de ácido benzoilacrílico, preparado a partir de benceno y anhídrido maleico (R. Delaby et al, Bull. Soc. Chim., 1.961, pág. 2.61-64). También se pueden preparar haciendo reaccionar un alcoholato con:

Ph _C

O

reaccionando después con trifenilcarbetoximetilenofosforano y finalmente por hidrólisis sulfúrica del producto obtenido (C. Raulety E. Levas, Bull. Soc. Chim. Francia, 1.971, n°7, pág. 2.598-2.66).

La patente europea EP-A-.494.62 describe la formación de ásteres aroilacrílicos haciendo reaccionar alquil metil cetonas con acetal-ésteres o hemiacetal-ésteres de ácido glioxílico en un medio ácido fuerte. Estos acetal-ésteres o hemiacetal-ésteres se pueden preparar in-situ en el medio de reacción haciendo reaccionar ácido glioxílico con un alcohol en un medio ácido fuerte.

La patente francesa FR-A-2.54.127 describe la síntesis de ácido trimetoxibenzoilacrílico o ácido tri- metoxibenzoilláctico por condensación de ácido glioxílico o uno de sus ásteres alquílicos con trimetoxiacetofenona.

En el artículo de G.A.M. Giardina et al. "Replacement of the quinoline system in 2-phenyl-4-quinolinecarboxamide NK-3 receptor antagonists" en IL FARMACO 54 (1.999), 364-374, describen una síntesis de 3-benzoilacrilato de metilo por condensación de acetofenona con ácido glioxílico, seguido por esterificación y posterior deshidratación mediante ácido p-toluenosulfónico en tolueno a reflujo.

Siempre se están buscando procedimientos más eficaces para preparar benzoacrilatos de alquilo.

Por esta razón, un objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de benzoilacrilatos de alquilo de fórmula (I):

CH - CH - C

\

(I)

OR

(I)

en que R es un grupo alquilo que comprende 1 a 9 átomos de carbono y Ph es un radical fenllo, caracterizado por el hecho de que la reacción se lleva a cabo en un medio ácido, en el mismo reactor (denominada reacción "en recipiente único"), con aislamiento de los productos intermedios, llevando a cabo las siguientes operaciones:

-condensación de acetofenona con ácido glioxílico para obtener un compuesto de la fórmula (II)

Ph C CH, CH - C2H (||)

II 2 T

OH

»

- eliminación de una mezcla de agua/acetofenona,

- eliminación de la acetofenona en exceso,

- esterificación del compuesto de la fórmula (II) con un alcohol de la fórmula (III):

Ph _C CH - CH -C I \

O OR

ROH (MI)

en que R es un grupo alquilo que comprende 1 a 9 átomos de carbono, en presencia de un ácido fuerte, para obtener un compuesto de la fórmula (IV)

Ph _ C - CH2- CH - C OR (1V)

O OH O

en que R y Ph tienen el mismo significado que anteriormente, sin aislamiento del producto intermedio,

- adición de un disolvente,

- eliminación de una mezcla constituida por agua, disolvente y un alcohol de la fórmula (III),

- deshidratación del compuesto de la fórmula (IV) por destilación azeotrópica de agua,

- neutralización del ácido fuerte mediante una disolución acuosa básica,

- decantación y concentración de la fase orgánica,

- recuperación del producto final buscado de la fórmula (I).

R es un grupo alquilo ramificado o preferiblemente lineal. Preferiblemente contiene de 1 a 5 átomos de carbono y en particular de 1 a 3 átomos de carbono. Se pueden mencionar por ejemplo los radicales metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-y tere-butilo, n-pentilo.

En condiciones preferentes para la implantación del procedimiento anterior, se lleva a cabo una o más de las siguientes operaciones:

- se condensan 2 a 8 equivalentes y preferiblemente 4 equivalentes, de acetofenona con 1 equivalente de ácido glioxílico,

- se esterifica el compuesto de la fórmula (III) con 2 a 1 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes, de un alcohol de fórmula (III) en presencia de un ácido fuerte por equivalente de ácido glioxílico inicial.

En otras condiciones preferentes de la invención:

- el alcohol de fórmula III usado es etanol,

- el ácido fuerte usado es ácido sulfúrico,

- el disolvente azeótropo es tolueno,

- el benzoillactato de etilo se deshidratada por destilación azeotrópica después de añadir más tolueno,

- la disolución básica usada es una disolución acuosa de bicarbonato de sodio.

En otras condiciones de implantación preferentes, se prepara benzoilacrilato de etilo.

El procedimiento, que es un objeto de la presente invención, permite la preparación directa de benzoilacrilato de alquilo partiendo de acetofenona y ácido glioxílico, sin el aislamiento intermedio de ácido benzoilláctico.

Es destacadamente eficaz en particular por las siguientes razones:

- la reacción de aldolización entre la acetofenona y la función carbonilo del ácido glioxílico de acuerdo con la invención produce ácido benzoilláctico de manera cuantitativa

Ph _ C _ CH CH - COzH

O

OH

y la formación del correspondiente ácido acrílico se minimiza,

Ph C CH = CH - CO,H

II

O

- la esterificación del ácido benzoilláctlco en presencia de un alcohol y una catálisis fuertemente ácida (ácido sulfúrico), inicialmente, sin eliminación del agua formada, que permite la esterificación del ácido benzoilláctico a benzoillactato de alquilo

Ph _ C CH, CH - C OR II I II

O OH O

al tiempo que se evita la deshldrataclón de la función alcohol, que a su vez evita la formación del compuesto de fórmula:

Ph _ C CH = CH-CO,R

II

O

- la deshidratación del ácido benzoilláctico al benzoilacrilato de alquilo de fórmula:

Ph C CH = CH - CO,R

II

O

minimiza la adición de alcohol sobre el doble enlace y evita la formación del subproducto:

Ph - C CH, CH - COOR

II I

O OR

Esta serie de condiciones conduce en particular a un rendimiento excelente.

La presente invención también presenta la ventaja de que se puede reciclar, si se desea, la acetofenona introducida 15 al comienzo de la reacción a partir de la mezcla de acetofenona-agua destilada durante la reacción, que se decanta a temperatura normal.

Los siguientes ejemplos permitirán un mejor entendimiento de la invención.

Ejemplo 1

Lo siguiente se introduce en un reactor:

- 29,6 g de ácido glioxílico al 5% en agua (,2 moles),

- 96 g de acetofenona (,8 moles). Se obtiene una mezcla de reacción heterogénea cuya fase acuosa presenta un pH ácido que se calienta a 8°C a 5 kPa (5 milibares) durante 5 horas al tiempo que se eliminan 16,5 g de destilado que comprende una mezcla de agua/acetofenona 85/15.

Después se aumenta de manera progresiva el vacío a ,2 kPa (2 milibares) y se calienta el medio de reacción a 12 25 °C durante 8 horas para eliminar la acetofenona en exceso. La composición del medio, determinada por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés), permite la determinación de un rendimiento de ácido benzoilláctico de 92% y... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de benzoilacrilatos de alquilo de la fórmula:

Ph_C CH-CH-C (I)

I \

R

en que R es un grupo alquilo que comprende 1 a 9 átomos de carbono y Ph es un radical fenilo, caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en un medio ácido en el mismo reactor, con aislamiento de los productos Intermedios, llevando a cabo las siguientes operaciones:

- condensación de 2 a 8 equivalentes de acetofenona con 1 equivalente de ácido glioxílico para obtener un compuesto de la fórmula (II):

Ph _ C CH, CH - C2H (II)

II 2 |

OH

*

- eliminación de una mezcla de agua/acetofenona,

- eliminación de la acetofenona en exceso,

- esterlficación del compuesto de la fórmula (II) con un alcohol de la fórmula (III):

ROH (Mi)

en que R es un grupo alquilo que comprende 1 a 9 átomos de carbono, en presencia de un ácido fuerte, para obtener un compuesto de la fórmula (IV):

Ph C CHZCH C OR O OH O

en que R y Ph tienen el mismo significado que anteriormente, sin aislamiento de producto intermedio,

- adición de un disolvente,

- eliminación de una mezcla constituida por agua, disolvente y alcohol de la fórmula (III),

- deshidratación del compuesto de la fórmula (IV) por destilación azeotrópica del agua,

- neutralización del ácido fuerte con una disolución acuosa básica,

- decantación y concentración de la fase orgánica,

- recuperación del producto final buscado de la fórmula (I).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar 1 equivalente de ácido glioxílico con 4 equivalentes de acetofenona.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que se hacen reaccionar 2 a 1 equivalentes de alcohol por equivalente de ácido glioxílico inicial.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que se hacen reaccionar 3 equivalentes de alcohol por equivalente de ácido glioxílico inicial.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que el alcohol de fórmula III usado es etanol.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que el ácido fuerte usado es ácido sulfúrico.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que el disolvente

azeotrópico usado es tolueno.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que la disolución acuosa básica usada es una disolución acuosa de bicarbonato de sodio.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de que se prepara 5 benzoilacrilato de etilo.