Procedimiento de producción de clorhidrato de prasugrel de alta pureza.

Un procedimiento de producción de clorhidrato de prasugrel, que comprende las etapas de:

(i) clorar un compuesto representado por la fórmula:**Fórmula**

por la adición de un agente de cloración al mismo en un disolvente;

(ii) hacer reaccionar el compuesto resultante representado por la fórmula:

con un compuesto representado por la fórmula general:**Fórmula**

en la que R representa un grupo de protección para un grupo hidroxilo, o una sal del mismo en un disolvente en presencia de una base;

(iii) acetilar el compuesto resultante representado por la fórmula general:**Fórmula**

en el que R tiene el mismo significado que anteriormente,

haciendo reaccionar un agente de acetilación con éste en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de acilación; y

(iv) añadir ácido clorhídrico al compuesto resultante representado por la fórmula:**Fórmula**

Procedimiento de producción de clorhidrato de prasugrel de alta pureza Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de clorhidrato de prasugrel de alta pureza. Técnica antecedente El compuesto que tiene la fórmula:

es bien conocido como prasugrel. El prasugrel y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se conocen por tener una actividad inhibidora de agregación de plaquetas y son útiles como principio activo de un medicamento (en 1 particular, un agente antitrombótico o antiembólico). (Documento de Patente 1 ó 2). Sin embargo, el uso de prasugrel, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de medicamento requiere una técnica para producir prasugrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de alta pureza.

El clorhidrato de prasugrel representado por la fórmula:

se puede producir por medio del procedimiento de producción siguiente. El Documento de Patente 3 desvela las etapas (i) a (iii), y el Documento de Patente 2 desvela la etapa (iv). Sin embargo, ninguno de estos Documentos de Patente describe el subproducto CATP.

En las fórmulas, R representa un grupo de protección del grupo hidroxilo.

Documento de Patentel: Patente japonesa abierta a consulta por el público n2 Hei 6-41139

Documento de Patente2: Patente japonesa abierta a consulta por el público n2 22-145883

Documento de Patente3: Publicación internacional n2 W96/1123

Divulgación de la invención Problemas a resolver por la invención

Los presentes inventores han encontrado que la producción a gran escala de clorhidrato de prasugrel por medio del procedimiento anterior hace que el producto final se contamine con el subproducto de CATP, que no se conocía 1 previamente.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir clorhidrato de prasugrel de alta pureza con un contenido reducido de subproductos tales como CATP.

Medios para resolver los problemas

Como resultado de estudios intensivos sobre un procedimiento para producir clorhidrato de prasugrel de alta pureza 15 con un contenido reducido de impurezas tales como el subproducto de CATP, los presentes inventores han descubierto que la temperatura de reacción se puede controlar en la etapa de cloración según la etapa (i) del procedimiento de producción anterior para reducir el contenido del subproducto de CATP en el clorhidrato de prasugrel como el compuesto final deseado, consíguelo coal es conseguido por la presente invención.

Para las condiciones de reacción en la etapa de cloración según la etapa (i), la Publicación Internacional N2 2 W96/1123 describe en los ejemplos de referencia 12-1 y 12-2 que un agente de cloración se añadió gota a gota,

mientras que la temperatura del líquido se mantenía para que estuviera por debajo de 5°C. Después de que la temperatura del líquido se elevara gradualmente a temperatura ambiente (2°C), la mezcla se dejó reaccionar bajo agitación durante 1,5 horas". Por lo tanto, la temperatura de reacción después de la adición opcionalmente gota a

gota, del agente de cloración se ha considerado previamente para que sea preferiblemente temperatura ambiente o superior. Por el contrario, la presente invención ha posibilitado la reducción del contenido del subproducto de CATP en el compuesto de clorhidrato de prasugrel final deseado mediante el control de la temperatura de reacción a valores bajos después de la adición, opcionalmente gota a gota, del agente de cloración, así como la temperatura durante la adición, opcionalmente gota a gota, del agente cloración.

La presente invención proporciona un procedimiento para producir clorhidrato de prasugrel, caracterizado por controlar la temperatura de reacción en la etapa (i) de las etapas de producción anteriores (i) a (iv).

La presente invención es:

(1) Un procedimiento para producir clorhidrato de prasugrel, que comprende las etapas de:

(i) clorar el compuesto (III) por medio de la adición de un agente de cloración a éste en un disolvente.

(ii) hacer reaccionar el compuesto resultante (IV) con el compuesto (V) o sal del mismo en un disolvente en presencia de una base;

(iii) acetilar el compuesto resultante (II) haciendo reaccionar un agente de acetilación con éste en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de acilación; y

(iv) añadir ácido clorhídrico al compuesto resultante (I) en un disolvente, produciendo de este modo clorhidrato de prasugrel,

caracterizado porque en la etapa (i), la temperatura durante la adición del agente de cloración es de -2°C a 5°C y la temperatura de reacción después de la adición del agente de cloración es de -2°C a 5CC;

(2) Un procedimiento como se describe en el punto (1) caracterizado porque, en la etapa (i), la temperatura durante la adición del agente de cloración es de -1°C a 5o C y la temperatura de reacción después de la adición del agente de cloración es de -1°C a 5°C;

(3) Un procedimiento como se describe en el punto (1) caracterizado porque, en la etapa (i), la temperatura durante la adición del agente de cloración es de -5°C a 5°C y la temperatura de reacción después de la adición del agente de cloración es de -5°C a 5°C;

(4) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (3), caracterizado porque el agente de cloración se añade gota a gota,

(5) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (4) caracterizado porque el ácido clorhídrico se añade gota a gota;

(6) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (5), caracterizado porque la temperatura de postratamiento después del final de la reacción en la etapa (i) es de -2°C a 15°C;

(7) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (5), caracterizado porque la temperatura de postratamiento después del final de la reacción en la etapa (i) es de -1°C a 15°C;

(8) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (5), caracterizado porque la temperatura de postratamiento después del final de la reacción en la etapa (i) es de °C a 15°C;

(9) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (5), en el que el agente de cloración es gas cloruro;

(1) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (9), en el que R es un grupo representado por la fórmula general;

R1 , I

R^-Si

I

R3

en la que R1, R2 y R3 representan independientemente un grupo alquilo que tiene 1 a 1 átomos de carbono o un

grupo arilo;

(11) Un procedimiento como se describe en el punto (1) en el que R1, R2 y R3 representan independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo fenilo;

(12) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (9), en el que R es un grupo terc- butildimetilsililo;

(13) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (12), caracterizado porque el compuesto resultante (II) se recristaliza a partir de éteres o nitrilos en la etapa (ii);

(14) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (12), caracterizado porque el compuesto resultante (II) se recristaliza a partir de acetonitrilo en la etapa (ii);

(15) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (14), en el que el agente de acetilación es anhídrido acético;

(16) Un procedimiento como se describe en uno cualquiera de los puntos (1) a (15), caracterizado porque el compuesto resultante (1) obtenido en la etapa (iii) se usa en la siguiente etapa (iv) sin purificación;

De acuerdo con la presente invención, el "grupo de protección para un grupo hidroxilo" no está particularmente limitado siempre que pueda proteger de forma estable el grupo hidroxilo en la reacción, y se refiere específicamente a un grupo de protección capaz de ser escindido por una etapa química tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis y fotolisis. El grupo de protección puede ser, por ejemplo, un grupo acilo alifático que incluye un grupo alcanoilo: tales como grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoílo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14- metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1- metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo o henaicosanoilolo, un grupo... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de producción de clorhidrato de prasugrel, que comprende las etapas de:

(i) clorar un compuesto representado por la fórmula:

por la adición de un agente de cloración al mismo en un disolvente;

(ii) hacer reaccionar el compuesto resultante representado por la fórmula:

con un compuesto representado por la fórmula general:

RO

(V)

en la que R representa un grupo de protección para un grupo hidroxilo, o una sal del mismo en un disolvente en presencia de una base;

(iii) acetilar el compuesto resultante representado por la fórmula general:

ai)

en el que R tiene el mismo significado que anteriormente,

haciendo reaccionar un agente de acetilación con éste en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de acilación; y

(iv) añadir ácido clorhídrico al compuesto resultante representado por la fórmula:

en un disolvente, produciendo así clorhidrato de prasugrel representado por la fórmula:

A

(k)

o

HjC_K

- HCI

O

caracterizado porque en la etapa (i), la temperatura durante la adición del agente de cloración es de - 2°C a 5°C y la temperatura de reacción después de la adición del agente de cloración es de ^O'C a 5°C.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa (i), la temperatura durante la adición del agente de cloración es de -1^ a 5°C y la temperatura de reacción después de la adición del agente de cloración es de -1^ a 5°C.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa (i), la temperatura durante la adición del agente de cloración es de -5`C a 5^ y la temperatura de reacción después de la adición del agente de cloración es-5l,Ca5l,C.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se añade el agente de cloración gota a gota.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se añade el ácido clorhídrico gota a gota.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura de pos tratamiento después del final de la reacción en la etapa (i) es de -2°C a 15C'C.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura de pos tratamiento después del final de la etapa de reacción (i) es de -1CC a 15°C.

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura de pos tratamiento después del final de la reacción en la etapa (i) es de O'C a ISK).

9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente de cloración es gas cloro.

1. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R es un grupo representado por la fórmula general:

l

R3

en el que R1, R2, y R3 representan independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 1 carbonos o un grupo arilo.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1, R2, y R3 representan

independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 carbonos o un grupo fenilo.

12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R es un grupo terc-butildimetilsililo.

13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el compuesto resultante representado por la fórmula general (II) se recristaliza a partir de éteres o nitritos

en la etapa (ii),

14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el compuesto resultante representado por la fórmula general (II) se recristaliza a partir de acetonitrilo en la

etapa (ii).

15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el agente de

acetilación es anhídrido acético.

16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el compuesto resultante representado por la fórmula (I) obtenido en la etapa (iii) se usa en la siguiente etapa (iv) sin purificación.