Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína IV.

Un compuesto de carboxamida de la fórmula I**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo C1-C10,

alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a,

cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c; donde

R1a se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, - NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7,

R1b se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d,

alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,

R1c se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a,

cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b,

arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en el resto arilo o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1d,

COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4

, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4,

-(CH2)p-NRc6Rc7 con p ≥ 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y

O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q ≥ 2, 3, 4, 5 o 6.

E10798323

DESCRIPCIÓN

Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína IV

La presente invención se refiere con compuestos de carboxamida novedosos y su uso para la elaboración de un medicamento. Los compuestos de carboxamida son inhibidores de calpaína (cisteína proteasas dependientes de calcio) . Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de dichos compuestos de carboxamida para tratar un trastorno asociado con una actividad elevada de calpaína.

Las calpaínas son enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de cisteína proteasas y se encuentran en muchas células. La enzima calpaína se activa por una concentración alta de calcio, debiendo distinguirse entre la calpaína I o μ-calpaína, que se activa por concentraciones μ-molares de iones calcio, y la calpaína II o m-calpaína, que se activa por concentraciones m-molares de iones calcio. Actualmente, también se proponen otras isoenzimas de la calpaína (M. E. Saez et al.; Drug Discover y Today 2006, 11 (19/20) , páginas 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe15 Seiler, 1995, 376 (9) , páginas, 523-9) .

Las calpaínas desempeñan un importante papel en diversos procesos fisiológicos. Dichos procesos incluyen la ruptura de diferentes proteínas reguladoras tales como la proteína quinasa C, proteínas citoesqueléticas tales como MAP 2 y espectrina y proteínas musculares, degradación de proteínas en artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en mitosis y otros cuyo listado figura en: M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, páginas 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci.. 1994, 15, páginas 412

419.

Se han medido niveles altos de calpaína en diversos procesos fisiopatológicos, por ejemplo: isquemias cardíacas (por ejemplo infarto de miocardio) , de riñón, de pulmón, de hígado o del sistema nervioso central (por ejemplo accidente cerebrovascular) , inflamaciones, distrofias musculares, cataratas oftalmológicas, diabetes, trastornos de VIH, lesiones al sistema nervioso central (por ejemplo traumatismo cerebral) , enfermedades de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple, etc. (véase K. K. Wang, citado anteriormente) y enfermedades infecciosas tales como malaria (I. M. Medana et al., Neuropath. and Appl. Neurobiol. 2007, 33, páginas 179-192) . Se presume que hay una conexión entre dichas enfermedades y los niveles intracelulares de calcio elevados de manera general o persistente. Esto hace que se hiperactiven los procesos dependientes del calcio y ya no estén sujetos al control fisiológico normal. La correspondiente hiperactivación de las calpaínas también puede desencadenar procesos fisiopatológicos.

Por esta razón, se postuló que los inhibidores de calpaína podrían ser útiles para tratar dichas enfermedades. Este postulado fue confirmado por una diversidad de investigaciones. Por lo tanto, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3) , páginas 663-669, y R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, páginas 249-258, demostraron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto neuroprotector en deterioros neurodegenerativos agudos o isquemias tales como los que se observan después de un accidente cerebrovascular. K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, páginas 3428-3433 describen que después de traumatismos cerebrales experimentales, los inhibidores de calpaína también mejoraban la recuperación de los déficits del rendimiento de la memoria y los deterioros neuromotores. C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, páginas 7662-6, descubrieron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector sobre los riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1) , páginas 40-48, señalaron que los inhibidores de calpaína tienen efectos favorables 45 después de daño cardíaco producido por isquemia o reperfusión. El inhibidor de calpaína BDA-410 demoró el avance de una infección de malaria en un modelo de ratón de patogénesis de malaria como se demuestra en X. Li et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2007, 155 (1) , páginas 26-32.

Estudios más recientes han demostrado en animales transgénicos para calpastatina que la expresión del inhibidor natural de calpaína atenúa significativamente los efectos fisiopatológicos de la calpaína activada en la glomerulonefritis experimental como demostraron J. Peltier et al., J A, Soc Nephrol 2006, 17, páginas 3415-3423, en la remodelación cardiovascular en la hipertensión inducida por angiotensina II, en la transmisión sináptica deteriorada en el síndrome miasténico congénito del canal lento como demostraron Groshong JS et al., J Clin Invest 2007, 117 (10) , páginas 2903-2912, en la fragmentación excitotóxica de ADN a través de rutas mitocondriales como 55 demostraron J Takano et al., J Biol Chem 2005, 280 (16) páginas 16175-16184, y en los procesos necróticos de la musculatura distrófica como demostraron M J Spencer et al., Hum Mol Gen, 2002, 11 (21) , páginas 2645-2655.

En años recientes se ha mostrado que tanto la función como el metabolismo de varias proteínas importantes relacionadas con el desarrollo del mal de Alzheimer están modulados por la calpaína. Diversas influencias externas tales como, por ejemplo, excitotoxinas, estrés oxidativo o bien la acción de la proteína amiloide causan la hiperactivación de la calpaína en la célula nerviosa, causando, como cascada, una alteración de la regulación de la quinasa cdk5 específica para el CNS y posteriormente una hiperfosforilación de la proteína denominada tau. Aunque en realidad la tarea de la proteína tau consiste en estabilizar los microtúbulos y por lo tanto el citoesqueleto, la tau fosforilada ya no puede completar esta función; el citoesqueleto se colapsa, empeora el transporte axonal de materia 65 y por lo tanto la célula nerviosa finalmente degenera (G. Patrick et al., Nature 1999, 402, páginas 615-622; E. A. Monaco et al.; Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1) , páginas 33-38) . La acumulación de tau fosforilada conduce además E10798323

a la formación de los denominados ovillos neurofibrilares (NFT) que, junto con las bien conocidas placas amiloides, representan una característica patológica del mal de Alzheimer. También se observan cambios similares en la proteína tau, denominándose en general tauopatías a tales características importantes, en otros trastornos (neuro) degenerativos tales como, por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular, inflamaciones del cerebro, Parkinsonismo, en la hidrocefalia de presión normal y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

La participación de la calpaína en los procesos neurodegenerativos se ha demostrado en ratones transgénicos con la ayuda de la calpastatina, un inhibidor específico y natural de las calpaínas (Higuchi et al.; J. Biol. Chem., 2005, 280 (15) , páginas 15229-15237) . Con la ayuda de un inhibidor de calpaína fue posible reducir considerablemente las señales clínicas de encefalomielitis autoinmune aguda en un modelo de esclerosis múltiple en ratón (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, páginas 135-146) . También se ha mostrado que los inhibidores de calpaína por un lado bloquean la degeneración de neuronas inducida por Aβï?  (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, páginas 5365-5375) , y además reduce la liberación del precursor de la proteína β-amiloide (β APP) (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, pp. 651-659) . Con estos antecedentes, los inhibidores de calpaína con suficiente disponibilidad en el SNC representan un novedoso principio terapéutico para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general y también del mal de Alzheimer en particular.

Asimismo, los inhibidores de calpaína inhiben la liberación de interleuquina-1α (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6) , páginas 597-601) . También se ha descubierto que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos sobre células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 de septiembre., Int. J. Oncol. S (Supl.) , 1994, 381) .

Sólo recientemente se ha detectado la participación de la calpaína en los trastornos de VIH. Así, se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por VIH está mediada por la calpaína (OÂDonnell et al.; J. Neurosci. 2006, 26 (3) , páginas 981-990) . También se ha mostrado la participación de la calpaína en la replicación del VIH (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3) , páginas 940-946) .

Las investigaciones recientes indican que la calpaína desempeña un papel en la denominada nocicepción, la percepción del dolor. Los inhibidores de calpaína mostraron un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de carboxamida de la fórmula I O R1O

(R4) n R3

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

NN R2

(R5)

m

en la que R1 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c; donde R1a se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7, R1b se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno, R1c

se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en el resto arilo o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, - (CH2) p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O- (CH2) q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde Ra1, Rb1 y Rc1 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están 45 sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están 50 sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales idénticos o diferentes del grupo de O, N, S como miembros del anillo, Ra4, Rb4 y Rc4 son de forma independiente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen de forma independiente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1

; Ra6, Rb6 y Rc6 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO- (aril-alquilo C1-C4) , CO- (hetaril-alquilo C1-C4) , CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O- (aril-alquilo C1-C4) , CO-O- (hetaril-alquilo C1-C4) , SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2- (aril-alquilo C1-C4) o SO2- (hetaril-alquilo C1-C4) , donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo, o dos radicales R1b o dos radicales R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona entre halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C (O) NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, CO-alquilo C1-C6, COO-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C (O) alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6;

R2 es cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R2b; arilo, Oarilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes; donde R2b tiene uno de los significados indicados para R1b, y R2c tiene uno de los significados indicados para R1c;

R3 es alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde el resto cicloalquilo o heterocicloalquilo de los últimos 3 radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales Rxb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alcoxi C1-C6alquilo C1-C4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, en los últimos 3 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd; donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d o dos radicales Rxd que están unidos a átomos de carbono adyacentes de arilo o hetarilo pueden formar un anillo de benceno condensado que no está sustituido o tiene 1, 2

o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente entre sí entre halógeno, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, alcoxi C1-C2-alquilo C1-C2, alquiltio C1-C2, CH2NRR', donde R y R' se seleccionan de forma independiente entre sí entre hidrógeno y alquilo C1-C4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o2; y los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

2. El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 1, en el que m es 0 o 1 y, cuando m = 1, R5 se selecciona entre F, Cl, CN, CF3, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

3. El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que n es 0 o 1 y, cuando n = 1, R4 se selecciona entre F, Cl, CN, CF3, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

4. El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 se selecciona entre alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3C6-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, (alquilén C1-C4) -COORa1, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2, arilo, arilalquilo C1-C3, hetarilo y hetaril-alquilo C1-C3, donde arilo y hetarilo en los últimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd y donde Ra1 y Rxd son como se definen en la reivindicación 1.

5. El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 4, en el que R3 se selecciona entre alquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquil C3-C4-metilo, morfolin-4-il-alquilo C1-C3, (alquilén C1-C2) -COOalquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C3, piridinil-alquilo C1-C3, tiazol-2-ilo, tiazol-2-il-alquilo C1-C3, benzo[b]imidazol-2-ilalquilo C1-C3, oxazol-2-il-alquilo C1-C3 y benzoxazolil-alquilo C1-C3.

6. El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 5, en el que R3 se selecciona entre propilo, butilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo, morfolin-4-il-propilo, bencilo, feniletilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-2-iletilo, piridin-2-ilpropilo, 1, 3-benzoxazol-2-il-metilo, bencimidazol-2-il-metilo, oxazol-2-il-metilo, tiazol-2-ilo y CH2-C (O) OCH3.

7. El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 se selecciona entre alquilo C1-C10 que puede estar parcial o totalmente halogenado y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquil C3-C7-metilo, donde el resto cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, bencilo y hetaril-metilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c.

8. El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 7, en el que R1 es bencilo, que puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

9. El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 se selecciona entre arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6 y hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 5 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes.

10. El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 9, en el que R2 es fenilo, que puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

11. El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la configuración S en el átomo de carbono que tiene el grupo R1.

12. Un compuesto de carboxamida que se selecciona entre el grupo que consiste en

N-{3, 4-Dioxo-1-fenil-4-[ (2-feniletil) amino]butan-2-il}-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N-{3, 4-Dioxo-1-fenil-4-[ (piridin-2-ilmetil) amino]butan-2-il}-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4-{[2- (piridin-2-il) etil]amino}butan-2-il) -2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4-{[3- (piridin-2-il) propil]amino}butan-2-il) -2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, N-[3, 4-Dioxo-1-fenil-4- (prop-2-en-1-ilamino) butan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, N-[4- (Piridin-2-ilmetilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, N- (4- (Ciclopropilmetilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N- (4- (Ciclobutilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4- (propilamino) butan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N- (4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N- (4- (Ciclopropilamino) -1- (4-fluorofenil) -3, 4-dioxobutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N- (4- (Ciclopropilamino) -1- (3-fluorofenil) -3, 4-dioxobutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N-{4-[ (1, 3-Benzoxazol-2-ilmetil) amino]-3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, N- (3, 4-Dioxo-4- (fenetilamino) -1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]nicotinamida, N-{4-[ (1H-Bencimidazol-2-ilmetil) amino]-3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N-[2-Oxo-4-fenil-3- ({[2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) -3-piridinil]carbonil}amino) butanoil]glicinato de metilo, N-[4- (Ciclopropilamino) -1- (4-metoxifenil) -3, 4-dioxo-2-butanil]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N-[4- (Ciclopropilamino) -1-{4-[2- (4-morfolinil) etoxi]fenil}-3, 4-dioxo-2-butanil]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N-{4-[ (1, 3-Oxazol-2-ilmetil) amino]-3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N-{4- (Ciclopropilamino) -1-[4- (4-morfolinilmetil) fenil]-3, 4-dioxo-2-butanil}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3- (4-morfolinil) fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3- (2-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]nicotinamida, N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, N- (4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (3- (piridin-2-il) -1H-pirazol-1-il) nicotinamida, 2- (3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il) -N-[4- (metilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida, 2- (3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il) -N- (4- (metoxiamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) nicotinamida, (2R) -N-{3, 4-Dioxo-1-fenil-4-[ (2-feniletil) amino]butan-2-il}-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, (2R) -N-{3, 4-Dioxo-1-fenil-4-[ (piridin-2-ilmetil) amino]butan-2-il}-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R) -N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4-{[2- (piridin-2-il) etil]amino}butan-2-il) -2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R) -N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4-{[3- (piridin-2-il) propil]amino}butan-2-il) -2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R) -N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, (2R) -N-[3, 4-Dioxo-1-fenil-4- (prop-2-en-1-ilamino) butan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, (2R) -N-[4- (Piridin-2-ilmetilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, (2R) -N- (4- (Ciclopropilmetilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N- (4- (Ciclobutilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4- (propilamino) butan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N- (4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N- (4- (Ciclopropilamino) -1- (4-fluorofenil) -3, 4-dioxobutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N- (4- (Ciclopropilamino) -1- (3-fluorofenil) -3, 4-dioxobutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N-{4-[ (1, 3-Benzoxazol-2-ilmetil) amino]-3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3carboxamida, (2R) -N- (3, 4-Dioxo-4- (fenetilamino) -1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2R) -N-{4-[ (1H-Bencimidazol-2-ilmetil) amino]-3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N-[2-Oxo-4-fenil-3- ({[2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) -3-piridinil]carbonil}amino) butanoil]glicinato de metilo, (2R) -N-[4- (Ciclopropilamino) -1- (4-metoxifenil) -3, 4-dioxo-2-butanil]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N-[4- (Ciclopropilamino) -1-{4-[2- (4-morfolinil) etoxi]fenil}-3, 4-dioxo-2-butanil]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1il) nicotinamida, (2R) -N-{4-[ (1, 3-Oxazol-2-ilmetil) amino]-3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N-{4- (Ciclopropilamino) -1-[4- (4-morfolinilmetil) fenil]-3, 4-dioxo-2-butanil}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1il) nicotinamida, (2R) -N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3- (4-morfolinil) fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2R) -N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3- (2-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2R) -N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2R) -N- (4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (3- (piridin-2-il) -1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2R) -N-{3, 4-Dioxo-1-fenil-4-[ (2-feniletil) amino]butan-2-il}-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, (2R) -2- (3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il) -N-[4- (metilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida, (2R) -2- (3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il) -N- (4- (metoxiamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) nicotinamida, (2S) -N-{3, 4-Dioxo-1-fenil-4-[ (piridin-2-ilmetil) amino]butan-2-il}-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S) -N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4-{[2- (piridin-2-il) etil]amino}butan-2-il) -2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S) -N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4-{[3- (piridin-2-il) propil]amino}butan-2-il) -2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S) -N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, (2S) -N-[3, 4-Dioxo-1-fenil-4- (prop-2-en-1-ilamino) butan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, (2S) -N-[4- (Piridin-2-ilmetilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-carboxamida, (2S) -N- (4- (Ciclopropilmetilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N- (4- (Ciclobutilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N- (3, 4-Dioxo-1-fenil-4- (propilamino) butan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N- (4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) -2- (4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N- (4- (Ciclopropilamino) -1- (4-fluorofenil) -3, 4-dioxobutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N- (4- (Ciclopropilamino) -1- (3-fluorofenil) -3, 4-dioxobutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N-{4-[ (1, 3-Benzoxazol-2-ilmetil) amino]-3, 4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) piridin-3carboxamida, (2S) -N- (3, 4-Dioxo-4- (fenetilamino) -1-fenilbutan-2-il) -2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N-[4- (Ciclopropilamino) -3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2S) -N-{4-[ (1H-Bencimidazol-2-ilmetil) amino]-3, 4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N-[2-Oxo-4-fenil-3- ({[2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) -3-piridinil]carbonil}amino) butanoil]glicinato de metilo, (2S) -N-[4- (Ciclopropilamino) -1- (4-metoxifenil) -3, 4-dioxo-2-butanil]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1-il) nicotinamida, (2S) -N-[4- (Ciclopropilamino) -1-{4-[2- (4-morfolinil) etoxi]fenil}-3, 4-dioxo-2-butanil]-2- (3-fenil-1H-pirazol-1il) nicotinamida, (2S) -N-{4-