Derivados de 2-fenilaminopirimidina como moduladores de cinasa LRRK2 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Compuestos de la fórmula I:**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,



en la que:

m es de 0 a 3;

X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r- en el que r es de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo C1-6;

R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 en donde la porción de cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;

o R1 y Ra junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S y que está sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;

R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6 en donde la porción de cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 en donde la porción de cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo;

tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;

R3 es: -OR4; halo; ciano; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 en donde la porción de cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;

R4 es: hidrógeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 en el que la porción de cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6 o halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6; R5 es: hidrógeno; o alquilo C1-6;

R6 es: hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; heteroarilo, heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; en donde cada uno de cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo-C1-6, heteroarilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;

o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; haloalcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6- carbonilo; alquil-sulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y

R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6;

compuesto que se selecciona entre:

[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]- metanona;

[5-Cloro-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;

[5-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;

[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(hexahidro-pirrolo[1,2a]pirazin-2-il)- metanona;

[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,5R)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il-metanona;

[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(1S,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3- il-metanona;

2-Fluoro-5-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)- benzamida;

[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)- metanona;

[4-(5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-hidroxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona;

[5-Cloro-2-hidroxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;

[2,3-Difluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept- 5-il-metanona;

[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept- 5-il-metanona;

[2,5-Difluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;

[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;

4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxibenzamida; 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-N-metilbenzamida; [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)- metanona;

N-terc-Butil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida;

[3-Fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;

[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- metanona;

[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona; [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-ilmetanona; [4-(4-Azetidin-1-il-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona; 5-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxibenzamida; 5-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- benzamida;

4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-N-metilbenzamida; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [2-Fluoro-4-(4-isopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxifenil]-morfolin-4-il-metanona; [3-Metoxi-2-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)- metanona;

2-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; ((3S,4S)-3,4-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[2-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanona;

4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-metil-benzamida;

2-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; (3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[5-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanona;

[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)- metanona;

[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona;

50 [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metil-fenil]-morfolin-4-ilmetanona; [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil]-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-il)- metanona;

[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona;

4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metoxi-benzamida; N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida;

[3-Difluorometoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [2-Fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona; [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-ilmetanona; [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,3-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-difluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [2-Cloro-5-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; 4-Etilamino-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo; 5-Cloro-2-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzamida;

(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-metanona;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/073762.

Solicitante: GENENTECH, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CHEN,HUIFEN, WANG,Shumei, ESTRADA,ANTHONY, SWEENEY,ZACHARY, BAKER-GLENN,CHARLES, BURDICK,DANIEL JON, CHAMBERS,MARK, CHAN,BRYAN K, SHORE,DANIEL, ZHAO,GUILING, GUNZNER-TOSTE,JANET.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P25/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Medicamentos contra el Parkinson.
  • C07D239/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina.
  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/107 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › con un solo átomo de oxígeno como heteroátomo del ciclo que contiene oxígeno.
  • C07D498/08 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas puenteados.

PDF original: ES-2644566_T3.pdf

 

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