El uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en la que:

R1 representa un átomo de halógeno; y

n representa 0, 1, 2 o 3;

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

Uso de derivados de quinolina en el tratamiento del dolor.

Antecedentes de la invención

El tratamiento eficaz del dolor es una preocupación permanente para la medicina que requiere muchos enfoques farmacéuticos diferentes para adaptarse a la causa del dolor y al paciente individual.

Dolor en sí mismo es un término amplio e incluye muchos tipos diferentes de dolor, por ejemplo: dolor agudo causado por daños en los tejidos, por infección y/o por inflamación; dolor crónico; dolor somático que se origina en ligamentos, tendones, huesos, vasos sanguíneos o nervios; dolor visceral que se origina en los órganos y cavidades internas del cuerpo; dolor del miembro fantasma; y dolor neuropático que puede aparecer como resultado de lesiones o de enfermedad del propio tejido nervioso.

Cualquier compuesto farmacéutico eficaz en el tratamiento de uno o más de estos tipos de dolor es por tanto de gran valor para controlar los efectos físicos y fisiológicos de estas enfermedades.

El dolor visceral es una de las formas más comunes de dolor producido por enfermedad y una de las razones más frecuentes por la que los pacientes buscan atención médica. El dolor visceral se asocia comúnmente con el síndrome del intestino irritable (IBS) , cuyas características más frecuentes son el dolor y malestar abdominal recurrentes, la alteración de los hábitos intestinales y una fuerte predominancia en las mujeres. La definición y criterios para el IBS han sido formalizados por los criterios Rome III, Drossman et al., J. Gastrointestin Liver Dis. 2006; 15 (3) : 237-241.

Se conocen muchos compuestos farmacéuticos que tienen algún efecto en el tratamiento del IBS, Tack et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 24: 183-205. Por ejemplo, el alosetrón es un antagonista de 5-HT3 que se sabe que es eficaz en el tratamiento del dolor y malestar abdominales y de los síntomas relacionados con el intestino en pacientes femeninos de IBS, Camilleri et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1999; 13: 1149-1159.

En adición, la amitriptilina es un fármaco antidepresivo tricíclico que ha sido utilizado como tratamiento del IBS. Un estudio de Poitras et al., Digestive Diseases and Sciences 2002; 47 (4) : 914-920, sugirió que la amitriptilina era eficaz para reducir la sintomatología clínica del IBS y que esta mejoría clínica estaba correlacionada con la modulación de la percepción del dolor visceral.

La gabapentina se utiliza ampliamente como medicación para aliviar el dolor. Además, se ha demostrado que la gabapentina reduce los umbrales sensoriales rectales por medio de la atenuación de la sensibilidad rectal a la distensión y de la mejora de la funcionalidad rectal en los pacientes de IBS con diarrea predominante, Lee et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 22: 981-988.

La inflamación es una causa común de dolor agudo. El celecoxib es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se une selectivamente a la isoforma COX-2 de la ciclooxigenasa con el fin de reducir la inflamación y de este modo tratar el dolor inflamatorio agudo. Los estudios clínicos han demostrado que el celecoxib es eficaz en el tratamiento del dolor agudo y del dolor inflamatorio asociado con la osteoartritis y la artritis reumatoide, Clemett and Goa, Drugs 2000; 59 (4) : 957-980.

Comúnmente se utilizan modelos animales de la enfermedad humana para predecir la eficacia de un compuesto farmacéutico de ensayo en el tratamiento de los seres humanos. Un modelo animal de este tipo es el modelo de dolor visceral por aceite de mostaza intra-rectal descrito por Laird et al. en Pain 2001; 92: 335-342. El aceite de mostaza ha sido utilizado en una variedad de modelos conscientes y anestesiados para provocar dolor o estimular las rutas nociceptivas.

Un modelo animal útil para el dolor inflamatorio es el modelo de inflamación inducida por el Adyuvante Completo de Freund (FCA) . Un modelo similar que utiliza carragenina en lugar de FCA, está descrito por Clayton et al. en Br. J. Pharmacol. 1997; 120, 219P. Midiendo la hipersensibilidad 24 horas después de la inyección intra-plantar de FCA, se puede evaluar la eficacia de un analgésico potencial para reducir la hipersensibilidad inducida por FCA en un modelo de dolor inflamatorio a corto plazo. Alternativamente, midiendo la hipersensibilidad después de la inyección intra-articular de FCA en la rodilla izquierda durante un tiempo más largo, por ejemplo 13 a17 días después de la inyección, se puede evaluar la eficacia de un analgésico potencial para reducir la hipersensibilidad inducida por FCA en un modelo de dolor articular como dolor inflamatorio crónico. La inyección intra-articular de FCA en la rodilla en lugar de la inyección intra-plantar hace al modelo de dolor articular de dolor inflamatorio crónico más fisiológicamente relevante para la enfermedad inflamatoria humana crónica, por ejemplo la artritis, una enfermedad dolorosa en los seres humanos que afecta a menudo a la articulación de la rodilla.

Un modelo útil para el dolor neuropático es el modelo, mediante lesión por constricción crónica (CCI) , de dolor neuropático inducido por daño del nervio en ratas (Kajander, KC et al. (1990) Peptides, 11, 719-728; Wakisaka, S et al. (1992) Brain Research 598 (1-2) , 349-352; Mao, J et al. (1993) J. Neurophysiol., 70, 470-481) .

Es por lo tanto un objeto de la presente invención encontrar compuestos farmacéuticos alternativos para uso en el tratamiento del dolor y/o del síndrome del intestino irritable (IBS) .

Sumario de la invención

En un primer aspecto de la invención se proporciona por tanto un método de tratamiento del dolor en los mamíferos, cuyo método comprende administrar al mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) :

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 representa un átomo de halógeno; y 10 n representa 0, 1, 2 o 3.

En una realización de la invención, R1 representa un átomo de flúor.

En otra realización de la invención, n representa 0 o 1.

En una realización particular de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización particular de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es 3-[ (3-fluorofenil) sulfonil]-8- (1piperazinil) quinolina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se sabe que la 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina y la 3-[ (3-fluorofenil) sulfonil]-8- (1-piperazinil) quinolina tienen actividad antagonista del receptor 5-HT6 y están descritas en el documento WO 03/080580, véase los ejemplos 2, 7, 16, 51 y 52.

En otra realización de la invención, se proporciona un método de tratamiento del dolor inflamatorio en los mamíferos, cuyo método comprende administrar al mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La causa de dicho dolor inflamatorio puede ser la osteoartritis o la artritis reumatoide. Se proporciona por tanto en una realización de la invención, un método de tratamiento del dolor articular crónico asociado con la osteoartritis o

con la artritis reumatoide en los mamíferos, cuyo método comprende administrar al mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización de la invención, se proporciona un método de tratamiento del dolor neuropático en los mamíferos, cuyo método comprende administrar al mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un

compuesto de la fórmula (I) , o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización de la invención, se proporciona un método de tratamiento del dolor visceral en los mamíferos, cuyo método comprende administrar al mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización de la invención, el dolor visceral se asocia con el síndrome del intestino irritable.

En otra realización de la invención, se proporciona un método de tratamiento del síndrome del intestino irritable en... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

R1 representa un átomo de halógeno; y n representa 0, 1, 2 o 3;

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

2. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un

medicamento para el tratamiento del dolor, en el que el compuesto de la fórmula (I) es 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il10 quinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en el que el compuesto de la fórmula (I) es 3-[ (3-fluorofenil) sulfonil]-8- (1piperazinil) quinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una

de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en el que el dolor es dolor inflamatorio.

5. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que el dolor es dolor asociado con la artritis.

6. El uso como se reivindica en la reivindicación 4, en el que el dolor inflamatorio es dolor asociado con la artritis 20 reumatoide o con la osteoartritis.

7. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor articular crónico asociado con la osteoartritis y con la artritis reumatoide.

8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una

de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en el que el dolor es dolor visceral o dolor neuropático.

9. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento del dolor en los mamíferos.

10. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 9, en la que el dolor es dolor inflamatorio.

11. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 9, en la que el dolor es dolor asociado con la artritis y el compuesto se selecciona de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o 3-[ (3-fluorofenil) sulfonil]-8- (1-piperazinil) quinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 10, en la que el dolor inflamatorio es el dolor asociado con la artritis reumatoide o con la osteoartritis.

13. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento del dolor articular crónico asociado con la osteoartritis y con la artritis reumatoide.

14. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 9, en la que el dolor es dolor visceral o es dolor neuropático.

15. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor que comprende un compuesto de la fórmula

(I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor según la reivindicación 15, en la que el dolor 5 es dolor inflamatorio.

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el dolor es dolor asociado con la artritis y el compuesto se selecciona de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o 3-