Uso de acetato de megestrol para la mejora de la función cardiaca y el tratamiento de insuficiencia coronaria.

Uso de acetato de megestrol microcristalino (Megacel®) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

opcionalmente con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para la mejora de lafunción cardiaca y/o el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica.

Uso de acetato de megestrol para la mejora de la función cardiaca y el tratamiento de insuficiencia coronaria.

La presente invención se refiere a las reivindicaciones 1 a 19. Se describe el tratamiento mejorado de pacientes que han sufrido de infarto de miocardio y/o de pacientes con insuficiencia cardiaca usando acetato de megestrol

(Megace®; MA) , en particular usando suspensión para vía oral de acetato de megestrol (Megace®) , más precisamente usando la formulación microcristalina avanzada de suspensión para vía oral de acetato de megestrol, a saber Megace® ES.

Antecedentes de la invención La enfermedad cardiovascular es un problema sanitario muy importante en la sociedad moderna. La enfermedad de 10 la arteria coronaria conduce frecuentemente a infarto de miocardio y a insuficiencia cardiaca. En los Estados Unidos la insuficiencia cardiaca crónica es la causa más frecuente de hospitalización en personas de más de 65 años.

La insuficiencia cardiaca crónica (CHI) es un síndrome complejo e influye en muchos sistemas del cuerpo. La razón más común de CHI en personas mayores es la enfermedad coronaria [Ho KKL, Anderson KM, Kannel WB, y col. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham heart study subjects. Circulation 1993; 88: 107

115]. En caso de CHI, tiene lugar una serie de modificaciones patofisiológicas de tipo hemodinámico, metabólico o funcional [Anker SD, Coats AJS. Metabolic, functional and haemodynamic staging for CHF. Lancet 1996; 348: 15301531].

La prevalencia de CHI en la población llega a aproximadamente el 0, 3 a 2 % del total [Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, Deckers JW, Poole-Wilson PA, Sutton GC, y col. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997; 18:208

225]. En todo el mundo, el número se estima por tanto que es de 15 millones de pacientes. La prevalencia de CHI aumenta con la edad y alcanza a más del 10 % de personas mayores de 80 años [Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of chronic heart failure. Am Heart J 1991; 121: 951-957]. Son factores de predisposición de CHI la hipertonía, diabetes mellitus, fumar, adiposis e hiperlipidemia.

El acetato de megestrol (MA, Megace®) es un derivado producido de forma sintética de la hormona esteroide de origen natural progesterona. Megace® es una sustancia cristalina, blanca que presenta el nombre químico 17-aacetoxi-6-metilpregna-4, 6-dieno-3, 20-diona (C24H32O4) y un peso molecular de 384, 5. El acetato de megestrol presenta la fórmula siguiente:

Megace® es una solución activa por vía oral y es excretada principalmente a través de los riñones. La biodisponibilidad no se ha dilucidado por completo. El acetato de megestrol es un estimulante del apetito que actúa por un mecanismo aún desconocido. Inicialmente, Megace® se usó para la inhibición de tumores de mama dependientes de la hormona post-menopáusica malinga [Gregor y EJ, Cohen SC. Megestrol acetate therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985; 3:155-160. Benghiat A, Cassidy SA. Megestrol acetate in the treatment of advanced post-menopausal breast cancer. Eur J Surg Oncol 1986 12: 43-45, Goss PE. Pre-clinical and clinical

review of vorozole, a new third generation aromatoase inhibitor. Report. Breast Cancer Res Tr 1998; 49: S59-S65] y de la próstata [Keller J, White JM. A phase III randomised comparative trial of megestrol acetate v. diethylstilbestrol in stage D2 prostatic cancer. Preliminar y results. Proc Am Soc Clin Oncol 1986, 5:421. Bonomi P, Pessis D, Bunting N, y col. Megestrol acetate used as primar y hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin Oncol 1985; 12 (Supl 1) : 36-39]. Durante el uso se descubrió un aumento de peso y una estimulación del apetito como efectos secundarios. Inicialmente se usó una dosis de 30 mg/d [Stoll BA. Progestin therapy of breast cancer: comparison of agents. Br Med J 1967; 3: 338-341]. En el 10 % de los pacientes se observaba un aumento de peso de al menos 5 % después de seis semanas en caso de una dosis de 60-180 mg/d [Alexieva-Figusch J, Van Glise HA. Progestin therapy in advanced breast cancer: Megestrol acetate -An evaluation of 160 treated cases. Cancer 1980; 46: 23692372]. Estudios posteriores confirmaron el efecto estimulante del apetito [Tchekmedyian NS, Tait N, Moody M,

Aisner J. High dose megestrol acetate: a possible treatment for cachexia. JAMA 1987; 257: 1195-1198]. En caso de una dosis convencional posterior de 160 mg de Megace®/d en aproximadamente un tercio de los pacientes se encontraba un aumento del peso [Keller J, White JM. A phase III randomised comparative trial of megestrol acetate v. diethylstilbestrol in stage D2 prostatic cancer.

Preliminar y results. Proc Am Soc Clin Oncol 1986, 5:421. Bonomi P, Pessis D, Bunting N, y col. Megestrol acetate used as primar y hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin Oncol 1985; 12 (Supl 1) : 36-39, Tchekmedyian NS, Tait N, Moody M, y col. Appetite Stimulation with megestrol acetate in cachectic cancer patients. Sem Oncol 1986; (Supl 4) : 37-43]. En dosis superiores a 1600 mg de Megace®/d, en el 81 % de todos los pacientes (>2 kg, mediana de 5, 5 kg) y en más del 90 % de los pacientes con carcinoma de mama. Se alcanzaba un aumento de peso. Por tanto tiene lugar un efecto dependiente de la dosificación y del tiempo de Megace®, en el que el efecto dependiente de la dosificación aún no se ha demostrado estadísticamente. Para más información relativa a Menace® y opciones de dosificación, véase, por ejemplo, http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/m/Megacetab.htm

Megace® se ha usado durante muchos años de forma exitosa en caquexia de pacientes que presentan carcinoma de mama u otros tumores malignos. En Alemania el medicamento se encuentra sólo registrado para la terapia en carcinoma de mama progresivo. Para una terapia específica en pacientes con carcinoma de mama en fase IV para la mejora de la calidad de vida se compararon las dosificaciones 160 mg/d, 800 mg/d y 1600 mg/d en el estudio CALGB y se encontró 160 mg/d como la dosificación óptima [Kornblinth AB, Hollis DR, Zuckerman E, y col. Effect of megestrol acetate on quality of life in a dose-response trial in woman with advanced breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 2081-2089].

En estudios con pacientes que presentan caquexia por SIDA, de Roenn y col. [Von Roenn JH, Armstrong D, Kotler DP, y col. Megestrol Acetate in patients with AIDS-related cachexia. Ann hater Med 1994; 121: 393-399] se estudiaron 232 pacientes con MA en diferentes dosificaciones: 100 mg/d, 400 mg/d, y 800 mg/d. En este estudio se encontró 800 mg/d como la dosificación óptima. Para un humano se recomienda una dosificación de 13, 3 mg/kg/d. Pudo mostrarse que la dosificación más razonable para la terapia de caquexia (mejor aumento de peso en relación a efectos secundarios) en el humano es de 800 mg/d (que corresponde a aproximadamente 13 mg/kg/d a 60 kg de peso corporal) como dosificación general en una o dos aplicaciones [Oster MH, Enders SR, Samuels SJ, y col. Megestrol acetate in patients with AIDS and Cachexia. Ann Intern Med 1994; 121: 400-408, Von Roenn JH, Armstrong D, Kotler DP, y col. Megestrol Acetate in patients with AJJDS-related cachexia. Ann Inter Med 1994; 121: 393-399].

Recientemente se ha introducido una sustancia nueva designada a continuación en este documento como "Megace® novedoso" que se designa también como "Megace® ES". El Megace® novedoso es esencialmente la misma medicación que el acetato de megestrol habitualmente usado, pero presenta una estructura microcristalina que mejora de forma significativa la resorción. Ambas suspensiones para vía oral contienen el mismo principio activo, no obstante, Megace® ES presenta una formulación diferente con la que se mejora la resorción de forma significativa. Par Pharmaceutical Companies, Inc. fabrica esta formulación avanzada, como se describe en la solicitud PCT WO 03/086354 A1. La mejora es provocada por una composición nanoparticulada que comprende acetato de megestrol y preferiblemente al menos un estabilizador de superficie asociado con la superficie del fármaco. Estas partículas de megestrol nanoparticulado presentan un tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. Esta formulación avanzada, en una realización preferida de la misma, usa tecnología NanoCr y stal™ Dispersion para mejorar la biodisponibilidad del fármaco, en comparación con las formulaciones actualmente disponibles del producto, como se describe en el documento WO 04/050059 como una forma de dosificación líquida de baja viscosidad que comprende partículas de un agente activo, un estabilizador de superficie, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, vehículo o una combinación del mismo, en el que las partículas de agente activo presentan... [Seguir leyendo]

1. Uso de acetato de megestrol microcristalino (Megacel®) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para la mejora de la función cardiaca y/o el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la insuficiencia cardiaca crónica resulta de una cardiomiopatía.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la insuficiencia cardiaca crónica resulta de una cardiomiopatía debida a infarto de miocardio.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento se aplica por vía oral.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el acetato de megestrol microcristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica en una dosificación de entre 30 mg/d y 2000 mg/d, preferiblemente de entre 100 mg/d y 1600 mg/d, lo más preferiblemente de 300 a 800 mg/d.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el acetato de megestrol microcistalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica en una dosificación de entre 4 y 15 mg/kg/d.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el acetato de megestrol microcristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica en combinación con fármacos usados de forma habitual en insuficiencia cardiaca crónica seleccionados de un diurético, un vasodilatador, digitálicos, un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un bloqueador beta, un antagonista de aldosterona, antagonista del receptor de la endotelina, un inhibidor de xantina oxidasa, una estatina (un inhibidor de la HMG-CoA reductasa) y/o resinas de ácido biliar, inhibidores de la absorción de colesterol, ácido nicotínico, y derivados de ácido fíbrico.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el diurético es furosemida.

9. Composición que comprende acetato de megestrol microcristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con fármacos usados de forma habitual en insuficiencia cardiaca crónica seleccionados de un diurético, un vasodilatador, digitálicos, un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un bloqueador beta, un antagonista de aldosterona, antagonista del receptor de la endotelina, un inhibidor de xantina oxidasa, una estatina (un inhibidor de la HMG-CoA reductasa) y/o resinas de ácido biliar, inhibidores de la absorción de colesterol, ácido nicotínico, y derivados de ácido fíbrico.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el diurético es furosemida.

11. Acetato de megestrol microcristalino para uso en la mejora de la función cardiaca y/o el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica en un mamífero.

12. Acetato de megestrol microcristalino de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho mamífero es un ser humano.

13. Acetato de megestrol microcristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en la que dicha insuficiencia coronaria crónica resulta de una cardiomiopatía.

14. Acetato de megestrol microcristalino de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha insuficiencia coronaria crónica resulta de una cardiomiopatía debida a infarto de miocardio.

15. Acetato de megestrol microcristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en la que dicho tratamiento comprende la administración por vía oral de una cantidad efectiva de acetato de megestrol microcristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Acetato de megestrol microcristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en la que dicho acetato de megestrol microcristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica en una dosificación

de entre 30 mg/d y 2000 mg/d, preferiblemente de entre 100 mg/d y 1600 mg/d, lo más preferiblemente de 300 a 800 mg/d.

17. Acetato de megestrol microcristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en la que dicho

acetato de megestrol microcristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica en una dosificación 5 de entre 4 y 15 mg/kg/d.

18. Acetato de megestrol microcristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en donde dicho acetato de megestrol microcristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica en combinación con fármacos usados de forma habitual en insuficiencia cardiaca crónica seleccionados de un diurético, un vasodilatador, digitálicos, un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un bloqueador beta,

un antagonista de aldosterona, antagonista del receptor de la endotelina, un inhibidor de xantina oxidasa, una estatina (un inhibidor de la HMG-CoA reductasa) y/o resinas de ácido biliar, inhibidores de la absorción de colesterol, ácido nicotínico, y derivados de ácido fíbrico.

19. Acetato de megestrol microcristalino de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho diurético es furosemida.

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