Regiones Fc variantes.

Anticuerpo anti-CD20 que comprende:

(a) una secuencia de aminoacidos de región variable de cadena ligera que consisteen SEQ ID NO:

13;

(b) una secuencia de aminoacidos de region variable de cadena pesada que consisteen SEQ ID NO: 14; y

(c) una variante de una región Fc original, en el que la región Fc original es unaregión Fc de IgG1 humana y en el que la región Fc variante comprende una sustituciónde aminoacido seleccionada del grupo que consiste en 247I1339Q y247I/339D.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/025276.

Solicitante: Mentrik Biotech, LLC.

Inventor/es: TANG,YING, WATKINS,JEFFRY,DEAN, ALLAN,BARRETT, JIANG,WEIDONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K16/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales.
  • C12N15/12 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.

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Fragmento de la descripción:

REGIONES Fc VARIANTES de la invención La presente descripción se refiere a polipéptidos que comprenden una región Fc variante, novedosa. Específicamente, una región Fc variante, novedosa de la presente invención comprende al menos una sustitución de aminoácido descrita en el presente documento que confiere una función efectora alterada o semivida sé rica alterada a una inmunoglobulina que comprende la región Fc variante en comparación con la inmunoglobulina original que carece de esa sustitución de aminoácido. Además, la descripción proporciona un método para alterar una función efectora de un anticuerpo monoclonal o extender la semivida sérica de un polipéptido al que se le une operativamente una región Fc variante de la invención. Se dan a conocer usos terapéuticos de polipéptidos, proteínas, particularmente anticuerpos monoclonales, que comprenden una región Fc variante de la invención.

Antecedentes de la invención Hay al menos diecisiete anticuerpos monoclonales aprobados actualmente en los Estados Unidos para su uso como productos terapéuticos en seres humanos. Adicionalmente, hay varios cientos de anticuerpos monoclonales en ensayos clínicos y miles en pruebas preclínicas para el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos incluyendo, por ejemplo, rechazo de trasplantes, cáncer, enfermedades inflamatorias, septicemia, nefritis, enfermedad de Alzheimer, alergias, diabetes, enfermedades autoinmunitarias, artritis, esclerosis múltiple y enfermedades infecciosas. El campo terapéutico de los anticuerpos monoclonales está posicionado para un rápido crecimiento en los próximos años. Tras las vacunas, los anticuerpos (o inmunoglobulinas, "Ig") constituyen el segundo tipo más común de agente biofarmacéutico que está sometiéndose a prueba clínicamente (Stockwin, L.H. et al. Biochemical Society Transactions, 31 :433-436, 2003) .

La ingeniería genética ha contribuido sustancialmente al crecimiento del campo de anticuerpos monoclonales terapéuticos. La eficacia de un posible anticuerpo monoclonal terapéutico variará a menudo con cambios modestos en la secuencia de proteína del anticuerpo. Un cambio de un único aminoácido en la región variable de un anticuerpo monoclonal tiene el potencial de alterar la afinidad con la que el anticuerpo se une al epítopo antigénico, así como propiedades del anticuerpo tales como la velocidad Kon o la velocidad Koff. Tales cambios de aminoácidos pueden determinar el éxito o el fracaso de un anticuerpo monoclonal como agente terapéutico. De manera similar, cambios modestos en la secuencia de aminoácidos de la región Fc de un anticuerpo monoclonal pueden producir cambios profundos en las propiedades de función efectora del anticuerpo o la semivida de una proteína a la que está unida operativamente la región Fc.

La región Fc de un anticuerpo (es decir, los extremos carboxilo terminales de las cadenas pesadas de un anticuerpo que abarcan los dominios CH2, CH3 y una parte de la región bisagra (véase la figura 1) ) , tiene una variabilidad limitada y participa en efectuar los papeles fisiológicos desempeñados por el anticuerpo. Las funciones efectoras atribuibles a la región Fc de un anticuerpo varían con la clase y subclase de anticuerpo e incluyen (i) unión del anticuerpo mediante la región Fc a un receptor de Fc específico ("FcR") sobre una célula que desencadena diversas respuestas biológicas incluyendo, por ejemplo, fagocitosis y destrucción de partículas recubiertas con anticuerpos, aclaramiento de complejos inmunitarios, liberación de mediadores inflamatorios, transferencia placentaria del anticuerpo y control de la producción de inmunoglobulinas, (ii) citotoxicidad dependiente del complemento ("CDC") en la que la región Fc se une al componente C1 q del complemento e inicia de ese modo la ruta clásica de activación del complemento que conduce a la lisis de la diana, (iii) citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos ("ADCC") en la que determinadas células del sistema inmunitario humano, por ejemplo fagocitos y células NK, mediante un receptor Fcy, se unen a la región Fc de un anticuerpo mediante receptores de unión a anticuerpos específicos sobre las células inmunitarias y posteriormente señalizan la destrucción de la entidad a la que el anticuerpo esta unido y (iv) unión a mastocitos, basófilos y eosinófilos. La afinidad con la que una región Fc puede unirse a un FcR particular (por ejemplo, FcRn) , o el nivel con el que una región Fc puede mediar en la activi

dad de CDC o ADCC son factores importantes para determinar la eficacia y semi

vida de proteínas terapéuticas, particularmente anticuerpos monoclonales.

La modificación particularizada de aminoácidos en la región Fc de IgG humana es

5 un área activa de estudio que produce información sobre la relación estructura

función relevante para el desarrollo de proteínas terapéuticas, particularmente an

ticuerpos monoclonales (véanse, por ejemplo, la patente estadounidense

6. 1 65.745 y la publicación PCT n.o W02004/035752 referentes a la alteración de

la semivida sé rica de un polipéptido operativamente unido a una región Fc y la pa

lO tente estadounidense 6.737. 056 y la publicación PCT n.o W02004/029207 refe

rentes a la alteración de una función efectora de un anticuerpo monoclonal que

comprende una región Fc modificada) .

El desarrollo de proteínas terapéuticas novedosas, particularmente anticuerpos

15 monoclonales, se beneficiaría de la capacidad para diseñar racionalmente una re

gión Fc con modificaciones de aminoácidos particulares que confieren una pro

piedad beneficiosa deseada al anticuerpo de interés. No se esperaría que todos

los anticuerpos monoclonales mejorasen como agente terapéutico debido a la

misma modificación de aminoácido particular en la región Fc. Un anticuerpo mo

20 nocional terapéutico que se une a un antígeno diana puede beneficiarse de un

aumento en una función efectora particular mientras que un anticuerpo monoclo

nal terapéutico diferente que se une a un antígeno diana diferente puede benefi

ciarse de un aumento en una función efectora diferente, o incluso una disminu

ción. Un anticuerpo monoclonal terapéutico puede beneficiarse de la capacidad

25 para unirse a un receptor de Fc particular con mayor afinidad mientras que otro

anticuerpo puede mejorar como agente terapéutico uniéndose a ese receptor de

Fc a una afinidad inferior y por tanto aclarándose del cuerpo a una velocidad más

rápida. Además, una sustitución o modificación de aminoácido en una región Fc

particular y que da como resultado un efecto que beneficiaría a un anticuerpo te

30 rapéutico puede depender de la diana antigénica a la que se une el anticuerpo y/o

la enfermedad o el trastorno que va a mejorarse por el anticuerpo.

Son necesarios métodos y composiciones que alteran funciones efectoras particu

lares asociadas con la región Fc de un anticuerpo para mejorar las propiedades

de anticuerpos terapéuticos existentes así como para generar anticuerpos terapéuticos novedosos con propiedades deseadas. Pueden usarse anticuerpos monocionales con regiones Fc variantes para tratar diversas enfermedades o trastornos incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios, cáncer, trastornos autoinmunitarios, trastornos de señalización celular y enfermedades infecciosas. Adicionalmente, métodos y composiciones que alteran la semivida sérica de una proteína terapéutica, o bien aumentando la semivida y de ese modo permitiendo menos dosis o bien disminuyendo la semivida y de ese modo permitiendo un aclaramiento más rápido del cuerpo, beneficiarían la generación de anticuerpos terapéuticos así como otras proteínas terapéuticas.

Lo que se necesita con el fin de mejorar la eficacia de una proteína terapéutica, particularmente un anticuerpo monoclonal, son regiones Fc variantes con propiedades mejoradas.

Sumario de la invención El alcance de la invención está limitado por las reivindicaciones.

La presente descripción proporciona regiones Fc variantes, es decir, regiones Fc que comprenden una sustitución de aminoácido descrita en el presente documento (por ejemplo, véase la tabla 1) , que confieren propiedades beneficiosas a los polipéptidos que comprenden dichas regiones Fc variantes.

Las posiciones de Fc de una región Fc original en las que puede hacerse cualquier sustitución de aminoácido para generar una región Fc variante incluyen las posiciones 279, 341, 343 Y 373 de la región Fc; en la que la numeración de los residuos, es decir, su número de posición, en la región Fc es la del índice de EU como en Kabat (véase la figura 2 en el presente documento) . La presente descripción proporciona... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Anticuerpo anti-CD20 que comprende:

(a) una secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera que consiste en SEO ID NO: 13;

(b) una secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada que consiste en SEO ID NO: 14; y

(c) una variante de una región Fc original, en el que la región Fc original es una región Fc de IgG1 humana y en el que la región Fc variante comprende una sustitución de aminoácido seleccionada del grupo que consiste en 2471/3390 y 2471/339D.

2. Anticuerpo anti-CD20 según la reivindicación 1, en el que la región Fc original es una región Fc de IgG1 humana nativa.

3. Anticuerpo anti-CD20 según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la variante de Fc es 2471/3390.

Anticuerpo anti-CD20 según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el

que la variante de Fc es 2471/339D.

5. Anticuerpo anti-CD20 según la reivindicación 3, que comprende una secuencia de aminoácidos de cadena ligera que consiste en SEO ID NO: 29 y una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que consiste en SEO ID NO: 31 .

Anticuerpo anti-CD20 según la reivindicación 5, en el que la cadena ligera se codifica por una secuencia de ácido nucleico que comprende SEO ID NO: 30 y la cadena pesada se codifica por una secuencia de ácido nucleico que comprende SEO ID NO: 32.

7. Anticuerpo anti-C020 según la reivindicación 4, que comprende una secuencia de aminoácidos de cadena ligera que consiste en SEQ ID NO: 29 y una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que consiste en SEQ ID NO: 33.

Anticuerpo anti-C020 según la reivindicación 7, en el que la cadena ligera se codifica por una secuencia de ácido nucleico que comprende SEQ ID NO: 30 y la cadena pesada se codifica por una secuencia de ácido nucleico que comprende SEQ ID NO: 34.

9. Composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anti-C020 según cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

11. Anticuerpo anti-C020 según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de linfoma.

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reining

ssn3stss 32332225 2222225a FEE EgE ozza g sa 1111 1 i ii FIG. 4

A. (SEQ ID NO: 13)

EIVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASSSVP YIHWYQQKPG QAPRLLIYAT SALASGIPDR FSGSGSGTDF TLTISRLEPE DFAVYYCQQW LSNPPTF

B. (SEQ ID NO: 14)

EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGRTFT SYNMHWVRQM PGKGLEWMGA IYPLTGDTSY NQKSKLQVTI SADKSISTAY LQWSSLKASD TAMYYCARST YVGGDWQFDV W

C. LCVR de anti-CD20 (I/) (SEQ ID NO: 15)

QIVLSQSPAI LSASPGEKVT MTCRASSSVS YIHWFQQKPG SSPKPWIYAT SNLASGVPVR FSGSGSGTSY SLTISRVEAE DAATYYCQOW TSNPPTF

D. HCVR de anti-CD20 (II ) (SEQ ID NO: 16)

OVOLQQPGAE LVKAGASVKM SCKASGYTFT SYNMHWVKQT PGRGLEWIGA IYPGNGDTSY NQKFKGKATL TADKSS STAY MQLSSLTSED SAVYYCARST YYGGDWYFNV W

E. Anti CD20- ( I )

LCVR CDR1 ( SEQ ID NO: 17 ) : RASSSVPYIH

LCVR CDR2 ( SEQ ID NO: 1 8 ) : ATSAIAS

LcyR CDR3 ( SEQ ID NO: 1 9 ) : QQWLSNPPT

HCVR CDR1 (SEQ ID NO: 20) : GRTFTSYNMH HCVR CDR2 (SEQ ID NO: 21 ) : AIYPLTGDTSYNQKSKL HCVR CDR3 (SEQ ID NO: 22 ) : STYVGGDWQFDV

Anti-CD20 (II ) LCVR CDR1 (SEQ ID NO: 23 ) : RASSSVSYIH LCVR CDR2 (SEQ ID NO: 24 ) : ATSNLAS LCVR CDR3 (SEQ ID NO: 25 ) : QQWTSNPPT

HCVR CDR1 (SEQ ID NO: 26 ) : GYTFTSYNMH HCVR CDR2 (SE0 ID NO: 27 ) : AIYPGNGDTSYNQKFKG HCVR CDR3 (SEQ ID NO: 28 ) : STYYGGDWYFNV

FIG. 5

A.SZQ ID NO:29: Secuencla de aminoacidos de la cadena ligera completa de ANZ 13a

E I VLTQS PGTLSLS PG ERATLSCRASS SVPY I HWYQQKPGQAPRLL I YATSALASG I PDR

FSGSGSGTDFTLT I S RLEP ED FAVYYCQQWL SNPPTFGQGTKLE I KRIVAAPSVF I FPPS

DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ14KVDNALQSGNSOESVTEODSKDSTYSLSSTLTL

SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

-La region constante esta subrayada

S.SZQ ID NO:30: Secuencia de Acid° nucleic° de la cadena ligera completa de ANZ 133

GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCrTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACC CTCTCCTGCAGGGCCAGCTCAAGTGTACCGTACATCCACTGGTACCAGCAGAAACCTGGC CAGGOTCC-CAGGCTECTMT-CTAT-GCCAGATCGGETC-7GGGTTCTGGOATCCCAGACAGG TTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAA GATTMGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTGGCTGAGTAACCCACCCACTTTTGGCCAGGGG ACCAAGCTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCT GATGAGC.AGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCC AGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAG

AGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGC CTCAGCAGCACCCTGACGCTG AGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTG AGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG

FIG. 6

SEQ ID 110:31: Becuencia de amin*Acidos de la cadena pesada complota de ANN 133 (variants 247I/339Q)

EVOLVDSGAEVKKPGESLICISCKGSGRTFTSYNMHWVROMPGXGLEWMGAITPLTGDTSY

MKSKLQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSTrOGGDWQFDVWGKG7TVTVS

SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS

SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNWPSNTKVDICKVEPKSCDMITCPPCPAPELLG

GPSVFLMICTICOTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVIMOMDGVEVHNAKTKPREEQY

NSTYRVVSVLTVLHOWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKQKGQPREPWYTLPPSRD

ELTKNWSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDMR

WWGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- La region constante esta subrayada; las variantes estan en negrita

8.8110 ID NO: 32: Becuencia de Acido nucleic* de la cadena pesada miscast& de ANC 133 (variants 247I/339Q)

GAGGTGCAGCTGOTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGOGGACTCTCTGAAGATC

TCCTGTAAGGGTTCTGGCCGTACATTTACCAGTTACAATATGCACTGGGTGCGCCAGATG

CCCGGGAAAGGCCTGGAGTGGATGGGGGCTATTTATCCCTTGACGGGTGATACTTCCTAC

AATCAGAAGTOGAAACTCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGCACCGCCTAC

CTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCCATGTATTACTGTGCGAGATCGACT

TACGTGGGCGGTGACTGGCAGTTCGATGTCTGGGGCAAGGGGACCACGGTCACCGTCTCC

TCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCT

GGOGGCACAGCGGCCCTGGGCTOCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACIGGTG

TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCC

TCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTOGGCACCCAG

ACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTTGAG

CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGG

GGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAAATCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACC

CCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAAC

TGGTACGTOGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTAC

AACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGC

AAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC

TCCAAACAGAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAC

GAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGAC ATCGCCGTGGAGTOGGAGAGCAATOGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCC GTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGG TGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA

-Las variantes estan en negrita y subrayadas

FIG. 6

C. SEQ ID NO: 33: Becuencia de antinoicidoa de la cadena peeada complota de ANN 133 (247I/339D)

EVOLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGRTFTSYNMHWVRQMPGICGLENMGAIYPLTGDTSY NQKSKLOVTISADICSISTAYLOWSSLICASDTAMYYCARSTYVGGDWQMVWGKOTTVTVS SASTKGPSVFPLAPSSICSTSGGTAALGCLVKDYFREPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLOS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNNKPSNTKVDKINEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKIKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKONSNKALPAPIEKTISKDKGQPREPQVYTLPPSRD ELTKNOVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNWPENNYKTTPPVLDSDGEWFLYSKLTVDKSR

WOWNVFSCSVMHEALHNNYTQKSLSLSPGK

_ La region constante est& subrayada; las variantes estfin en negrita

D. 9ZQ ID NO: 34: Secuencia de Acid° nucleic° da la cadena pesada =caplet& de AIM 133 (247I/339D)

GAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGACCAGAGGTGAAMAGCCCGGGGAGTCTCTGAACATC TCCTGTAAGGGTTCTGGCCGTACATTTACCAGTTACAATATGCACTCTGGTGCGCCAGATG CCCGGGAAAGGCCTGGAGTGGATGGGGGCTATTTATCCCTTGACGGGTGATACTTCCTAC AATCAGAAGTCGAAACTCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGCACCGCCTAC CTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCCATGTATTACTGTGCGAGATCGACT

TACGTGGGCGGTGACTGGCAGTTCGATGTCTGGGGCAAGGGGACCACCGTCACCGTCTCC TCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGCTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGACCACCTCT GGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGCTGACCGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCC TCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAG ACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCrGAACTCCTGGGG GGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAAATCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACC CCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAAC TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTAC AACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGC AAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCACCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGACAAACGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAC GAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTrCTATCCCAGCGAC ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCC GTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGG TGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGC.ATGAGGCTCTGCACAACCACTAC

ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA

-Las variantes est/in en negrita y subrayadas

FIG. 6

8.880 ID NO:35: ffeauenala de anInoacidos da la aadena pemada couplet* de A= 133 (378D)

EVQLVQSGAEVKKPG ES LKI SCKGSGRT FTSYNMHWVRQM PGKG LEWMGA I YPLTGDTSY

NQKSKLQVTI SADKS I STAYLQWSE LKASDTAMYYCARSTYVGGDWQ FDVWG KGTTVTVS

SASTKGPSVFPLAPS S KSTSGGTAALGCLVKDY PPE PVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQS

SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY I CNVNI1KP SNTKVDKKVE PKS CDKTHTCPPCPAP ELLG

GPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY

NS TYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSNKALPAP I EKT I SKAKGQPREPQVYTLPPS RD

ELTKNQVSLTCLVKG FY PSDI DVEWES NGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFL YSKLTVDKSR

WOOGNVFSCSVMHEALHNHYTOKSLSLSPGK

- La region constante est& subrayada; la variante esta en negrita

F. SIZQ ID NO: 36: 8eauenaia de Aaldo nucleic* de la a-olden* pesada ---icampleta de ANN 133 (378D)

GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAAGATC

TCCTGTAAGGGTTCTGGCCGTACATTTACCAGTTACAATATGCACTGGGTGCGCCAGATG

CCCGGGAAAGGCCTGGAGTGGATGGGGGCTATTTATCCC'TTGACGGGTGATACTTCCTAC

AATCAGAAGTCGAAACTCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGCACCGCCTAC

CTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCCATGTATTACTGTGCGAGATCGACT TACGTGGGCGGTGACTGGCAGrTCGATGTCTGGGGCAAGGGGACCACCIGTCACCGTCTCC TCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCT GGGGGCACAGCGGC CCTGOGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCC TCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAG ACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTG CCCAGCACCTGAACTCCTGGGG GGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACC CTCATGATCTCCCGGACC CCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAAC TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAG CCGCGGGAGGAGCAGTAC AACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGC AAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC.AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC

TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAC GAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGAC ATCGACGTGCAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCC GTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGG

TGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACC.ACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA

-La variante esta en negrita y subrayada


 

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