Proceso para la producción de bivalirudina.
Un proceso para la producción de bivalirudina de fórmula
H-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe-Glu-Glu--Ile15-Pro-Glu-Glu-5 Tyr-Leu20-OH (SEC IDNº 1) (I)
en fase de solución que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula
P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-OH (SEC ID Nº 4) (V),
en la que P1 es un grupo protector que es estable a hidrogenación catalítica, con un péptido opcionalmenteprotegido con cadena lateral de fórmula
H-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Nº 5) (VI),
en la que P2 es un grupo protector que puede eliminarse por hidrogenación catalítica y que es ortogonal conrespecto al grupo (o grupos) protector(s) de cadena lateral opcional,
para producir un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula
P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Nº 2) (VII),
en la que P1 y P2 son como se ha definido anteriormente,
(b) eliminar P2 del péptido producido en la etapa (a) para producir el péptido opcionalmente protegido concadena lateral de fórmula
P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Nº 2) (II),
en la que P1 es como se ha definido anteriormente,
(c) hacer reaccionar un péptido protegido con cadena lateral de fórmulaH-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 8) (X),
en la que P3 es un grupo protector que puede eliminarse por hidrogenación catalítica,con una fenilalanina de fórmula
P4-Phe12-OH (XI),
en la que P4 es un grupo protector que es ortogonal con respecto al grupo (o grupos) protector(es) de cadenalateral del péptido de fórmula X y con respecto a P3,
para producir un péptido protegido con cadena lateral de fórmula
P4-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu2045 -OP3 (SEC ID Nº 9) (XII),
en la que P3 y P4 son como se han definido anteriormente,
(d) eliminar P4 del péptido producido en la etapa (c) para producir el correspondiente péptido protegido concadena lateral, no protegido en el extremo N, de fórmula XII,
(e) hacer reaccionar el péptido de fórmula XII producido en la etapa (d) con un ácido aspártico protegido concadena lateral de fórmula.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/009080.
Solicitante: Lonza Braine SA.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: Chaussee de Tubize 297 1420 Braine-L'Alleud BELGICA.
Inventor/es: FORNI,LUCIANO, SOMMEN,GEOFFROY.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/815 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de sanguijuelas, p. ej. hirudina, eglina.
- C07K5/10 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Tretapéptidos.
PDF original: ES-2439502_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Proceso para la producción de bivalirudina La presente invención se refiere a una nueva síntesis convergente de bivalirudina, un péptido de 20 unidades de fórmula H-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15--Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OH (I)
La invención se refiere adicionalmente a diversos péptidos protegidos como productos intermedios en la síntesis de bivalirudina.
El procesamiento proteolítico por trombina es crucial en el control de la coagulación sanguínea. La hirudina, un potente inhibidor peptídico de trombina clínico, consiste en 65 aminoácidos. Pero también segmentos peptídicos más cortos han resultado ser eficaces en el tratamiento de la trombosis, una afección que pone en peligro la vida.
El documento US 5.196.404 desvela, entre otros, la bivalirudina, uno de estos péptidos más cortos, que son fuertes inhibidores de trombina. La bivalirudina también se conoce como hirulog-8, BG-8967, Efludan, Angiomax® o Hirulog® y posee la secuencia de aminoácidos proporcionada en la fórmula I.
El documento WO 98/50563 describe un método para la preparación de diversos péptidos, incluyendo la bivalirudina, por tecnología recombinante. El método comprende expresar el péptido como parte de una proteína de fusión, seguido de la liberación del péptido de la proteína de fusión por un aceptor de acilo. Okayama et al. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1344-1350, y Steinmetzer et al. Eur. J. Biochem. 1999, 265, 598-605,
diseñan la síntesis en fase sólida de diferentes hirulogs sobre resina de Wang. La resina Wang requiere la escisión del péptido desde la resina con ácido trifluoroacético concentrado. En una estrategia de síntesis en fase sólida similar para la presentación de bivalirudina, el documento WO 91/02750 desvela una estrategia secuencial de unión de aminoácidos protegidos solo con Boc a resina Boe-L-leucina-o-divinilbenceno, seguida de desprotección y separación simultánea usando HF/p-cresol/etil metil sulfato y posterior liofilización y purificación. En ambos casos, la escisión del péptido desde la resina requiere condiciones ácidas agresivas, que probablemente ocasionan desprotección global concomitante y produciría reacciones secundarias no deseadas con restos de aminoácidos, afectando por tanto negativamente a la pureza del producto. Además, las reacciones secundarias con frecuencia se originan en síntesis en fase sólida por incorporación errónea, doble pérdida de aminoácidos sencillos y/o racemización y dan lugar a productos secundarios que tienen una estructura muy similar a la del péptido diana. Por
lo tanto, la purificación es poco práctica y da como resultado pérdida de rendimiento. Los péptidos especialmente más largos son propensos a adoptar una conformación irregular mientras que aún están unidos al soporte sólido, lo cual dificulta incluso más la unión de aminoácidos adicionales a la cadena en crecimiento. Por lo tanto, este problema aumenta a medida que aumenta la longitud del péptido. El documento WO 2007/033383 desvela un método para la producción de bivalirudina basado en una síntesis en fase sólida o en una combinación de síntesis en fase sólida y en solución (estrategia mixta) . En una realización, la secuencia peptídica de la bivalirudina se prepara en una resina híper inestable a ácidos. En otra realización, la bivalirudina se prepara acoplando un fragmento peptídico N terminal protegido con cadena lateral con un fragmento peptídico C terminal protegido con cadena lateral y posterior desprotección usando condiciones fuertemente ácidas. En este caso, dichos fragmentos N terminal y el precursor de dicho fragmento C terminal (es decir, secuencia 45 peptídica menos Leu) se preparan ambos por síntesis en fase sólida. Una de las desventajas de esta estrategia es la formación sustancial de D-Tyr19-bivalirudina. Esta impureza es difícil de eliminar, requiriendo por tanto esfuerzos, costes y pérdida de rendimiento extras para conseguir el producto purificado. Además, la cantidad de bivalirudina purificada obtenida en los ejemplos del documento WO 2007/033383 se encuentra solo en el intervalo de gramos, lo que indica que esta estrategia no es adecuada para la producción a gran escala de bivalirudina con una buena pureza.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar una síntesis de bivalirudina que sea más eficaz, que supere los inconvenientes conocidos de la síntesis lineal, en fase sólida, y que sea adecuada para la producción a escala industrial. Este objetivo se ha conseguido mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 1, los fragmentos 55 peptídicos de la reivindicación 19 y el uso de estos fragmentos peptídicos de acuerdo con la reivindicación 29. Las realizaciones preferidas constituyen la materia objeto de las reivindicaciones dependientes 2-18 y 20-28.
La presente invención se refiere a un proceso que sigue una estrategia convergente, es decir, fragmentos individuales se sintetizan por separado y después se acoplan en fase en solución para construir el péptido deseado. La dificultad de la síntesis convergente es encontrar fragmentos adecuados y su orden de acoplamiento para superar los inconvenientes conocidos de la síntesis convergente. Estos inconvenientes son problemas de solubilidad durante el acoplamiento y el aislamiento, velocidades de reacción más lentas en comparación con la síntesis en fase sólida y un riesgo de racemización mucho más alto del fragmento C terminal durante el acoplamiento. La bivalirudina consiste en veinte restos de aminoácidos de tal manera que existe una enorme cantidad de fragmentos y órdenes de 65 acoplamiento posibles. Además, la bivalirudina contiene siete restos de aminoácidos, en concreto -Arg3-, -Asn9-, -Asp11-, -Glu13-, -Glu14-, -Glu17-y -Glu18-, todos ellos con funciones de cadena lateral reactiva que requieren protección y desprotección adecuadas. Lo mismo se aplica a la protección y desprotección adecuada del extremo N y C de los fragmentos sencillos, aumentando por tanto la dificultad de encontrar una vía que consiga el objeto de la presente invención.
De manera sorprendente, el solicitante ha descubierto que la bivalirudina de fórmula I puede construirse ventajosamente por la estrategia [ (1 + 2) + (3 + {4 + 5}) ] como se define más adelante. Los números 1, 2 y 5 representan los tres fragmentos peptídicos de fórmula V, VI y X, el número 3 representa el derivado de ácido aspártico de fórmula XIII, y el número 4 representa el derivado de fenilalanina de fórmula XI. La presente invención se refiere a un proceso para la producción de bivalirudina de fórmula I en fase en solución que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-OH (SEC ID Nº 4) (V) ,
en la que P1 es un grupo protector, con un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula H-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Nº 5) (VI) ,
en la que P2 es un grupo protector, para producir un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula
P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Nº 2) (VII) , 25 en la que P1 y P2 son como se ha definido anteriormente,
(b) eliminar P2 del péptido producido en la etapa (a) para producir el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Nº 2) (II) ,
en la que P1 es como se ha definido anteriormente,
(c) hacer reaccionar un péptido protegido con cadena lateral de fórmula H-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 8) (X) ,
en la que P3 es un grupo protector, con una fenilalanina de fórmula P4-Phe12-OH (XI) ,
en la que P4 es un grupo protector, para producir un péptido protegido con cadena lateral de fórmula
P4-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 9) (XII) , 45 en la que P3 y P4 son como se ha definido anteriormente,
(d) eliminar P4 del péptido producido en la etapa (c) para producir el correspondiente péptido protegido con cadena lateral, no protegido en posición N terminal de fórmula XII,
(e) hacer reaccionar el péptido de fórmula XII producido en la etapa (d) con un ácido aspártico protegido con cadena lateral de fórmula
P5-Asp11-OH (XIII) ,
en la que P5 es un grupo protector, 55 para producir un péptido protegido con cadena lateral de fórmula P5-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 3) (XIV) ,
en la que P3 y P5 son como se ha definido anteriormente,
(f) eliminar P5 del péptido producido en la etapa (e) para producir el péptido protegido con cadena lateral de fórmula H-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la producción de bivalirudina de fórmula 5 H-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe-Glu-Glu--Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OH (SEC ID Nº 1) (I) en fase de solución que comprende las etapas de: 10 (a) hacer reaccionar un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-OH (SEC ID Nº 4) (V) , en la que P1 es un grupo protector que es estable a hidrogenación catalítica, con un péptido opcionalmente 15 protegido con cadena lateral de fórmula H-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Nº 5) (VI) , en la que P2 es un grupo protector que puede eliminarse por hidrogenación catalítica y que es ortogonal con 20 respecto al grupo (o grupos) protector (s) de cadena lateral opcional, para producir un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Nº 2) (VII) , 25 en la que P1 y P2 son como se ha definido anteriormente,
(b) eliminar P2 del péptido producido en la etapa (a) para producir el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Nº 2) (II) , 30 en la que P1 es como se ha definido anteriormente,
(c) hacer reaccionar un péptido protegido con cadena lateral de fórmula H-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 8) (X) ,
en la que P3 es un grupo protector que puede eliminarse por hidrogenación catalítica, con una fenilalanina de fórmula
P4-Phe12-OH (XI) ,
en la que P4 es un grupo protector que es ortogonal con respecto al grupo (o grupos) protector (es) de cadena lateral del péptido de fórmula X y con respecto a P3, para producir un péptido protegido con cadena lateral de fórmula 45 P4-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 9) (XII) ,
en la que P3 y P4 son como se han definido anteriormente,
(d) eliminar P4 del péptido producido en la etapa (c) para producir el correspondiente péptido protegido con cadena lateral, no protegido en el extremo N, de fórmula XII,
(e) hacer reaccionar el péptido de fórmula XII producido en la etapa (d) con un ácido aspártico protegido con cadena lateral de fórmula P5-Asp11-OH (XIII) ,
en la que P5 es un grupo protector que es ortogonal con respecto al grupo (o grupos) protector (es) de cadena lateral del péptido/aminoácido de fórmula XII y XIII y con respecto a P3, para producir un péptido protegido con cadena lateral de fórmula P5-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 3) (XIV) , 60 en la que P3 y P5 son como se han definido anteriormente,
(f) eliminar P5 del péptido producido en la etapa (e) para producir el péptido protegido con cadena lateral de fórmula 65 H-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 3) (III) , en la que P3 es como se ha definido anteriormente,
(g) hacer reaccionar el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula II producido en la etapa (b) con el péptido protegido con cadena lateral de fórmula III producido en la etapa (f) para producir un péptido 5 protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro--Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 1) (IV) ,
en la que P1 y P3 son como se han definido anteriormente,
(h) eliminar P1, P3 y los grupos protectores de cadena lateral del péptido producido en la etapa (g) para producir la bivalirudina de fórmula I.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que al menos uno de P1, P4 y P5 es terc-butoxicarbonilo (Boc) , 2- (bifenil
4-il) prop-2-iloxicarbonilo (Bpoc) , 2- (3, 5-dimetoxifenil) prop-2-iloxicarbonil (Ddz) , fluoren-9-ilmetoxicarbonil (Fmoc) o 2 (metilsulfonil) etoxicarbonil (Msc) .
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que al menos uno de P1, P4 y P5 es Boc.
4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos uno de P2 y P3 es bencilo (Bzl) , benciloximetilo (Bom) , fenacilo (Pac) , 4-nitrobencilo (ONbz) , 4-piridilmetilo (Pic) o 4-sulfobencilo, a condición de que, si P4 o P5 es Boc, Bpoc o Ddz, P3 no sea Bom.
5. El proceso de la reivindicación 4, en el que al menos uno de P2 y P3 es Bzl. 25
6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los péptidos/aminoácidos protegidos con cadena lateral de fórmula III, IV, X y XII-XIV se protegen con al menos un grupo protector de cadena lateral seleccionado del grupo que consiste en bencilo (Bzl) , benciloximetilo (Bom) , fenacilo (Pac) , 4-nitrobencilo (ONbz) , 4piridilmetilo (Pic) y 4-sulfobencilo; a condición de que, si P4 o P5 es Boc, pBoc o Ddz, ninguno de los grupos protectores de cadena lateral sea Bom.
7. El proceso de la reivindicación 6, en el que los péptidos/aminoácidos protegidos con cadena lateral de fórmula III, IV, X y XII-XIV están protegidos con al menos un Bzl.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en la etapa (a) al menos uno de los péptidos opcionalmente protegidos con cadena lateral de fórmula V y VI no están protegidos con cadena lateral.
9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que en la etapa (c) el péptido de fórmula X tiene la fórmula H-Glu (OP6) -Glu (OP7) -Ile15-Pro-Glu (OP8) -Glu (OP9) -Tyr (P10) --Leu20-OP3 (SEC ID 8) (Xb) ,
en la que P3 es un grupo protector que puede eliminarse por hidrogenación catalítica; y
cada uno de P6 a P10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Bzl, Bom, Pac, ONbz, Pic y 4sulfobencilo; y en la etapa (e) el ácido aspártico protegido con cadena lateral de fórmula XIII es P5-Asp (OP11) 11-OH,
en la que P5 es un grupo protector que es ortogonal con respecto al grupo (o grupos) protector (es) de cadena lateral del péptido/aminoácido de fórmula XII y XIII y a P3; y P11 se selecciona del grupo que consiste en Bzl, Bom, Pac, ONbz, Pic y 4-sulfobencilo.
10. El proceso de la reivindicación 9, en el que P3 es Bzl, Bom, Pac, ONbz, Pic o 4-sulfobencilo; cada uno de P6 a P10 es independientemente Bzl, Bom, Pac, ONbz, Pic o 4-sulfobencilo; P5 es Boc, Bpoc, Ddz, Fmoc o Msc; y P11 es Bzl, Bom, Pac, ONbz, Pic o 4-sulfobencilo.
11. El proceso de la reivindicación 10, en el que P3 es Bzl, cada uno de P6 a P10 es Bzl, P5 es Boc y P11 es Bzl.
12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que P1, P4 y P5 son Boc; y P2, P3, P6, P7, P8, P9, P10 y P11 son Bzl.
13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que en la etapa (h) , primero P3 y el grupo (o grupos) protector (es) de cadena lateral se eliminan simultáneamente, y después de esto se elimina P1.
14. El proceso de la reivindicación 13, en el que el péptido, obtenido después de eliminar simultáneamente P3 y el grupo (o grupos) protector (es) de cadena lateral, no está aislado antes de eliminar P1.
15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que al menos una de las etapas de eliminación 5 (b) y (h) se realiza en un disolvente con gas hidrógeno y paladio sobre carbón vegetal,
16. El proceso de la reivindicación 15, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en N, Ndimetilformamida, acetona, una mezcla de acetona y agua, ácido acético y una mezcla de ácido acético y agua.
17. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que al menos uno de los péptidos seleccionados del grupo que consiste en el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula V, el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula VI y el péptido protegido con cadena lateral de fórmula X, se prepara por síntesis de fase en solución en un proceso anterior.
18. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que al menos uno de los péptidos seleccionados del grupo que consiste en el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula V, el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula VI y el péptido protegido con cadena lateral de fórmula X, se prepara por síntesis de fase en solución en un proceso anterior.
19. Un péptido seleccionado del grupo que consiste en (i) un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-OH (SEC ID Nº 4) (V) , 25 en la que P1 es Bpoc, Ddz, Fmoc, Adc, Aoc, Dpp, Msc o Pht;
(ii) un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula H-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Nº 5) (VI) ,
en la que P2 es un grupo protector que puede eliminarse por hidrogenación catalítica y que es ortogonal con respecto al grupo (o grupos) protector (es) de cadena lateral opcional;
(iii) un péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Nº 2) (VII) , en la que P1 y P2 son como se han definido anteriormente;
(iv) un péptido protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Nº 2) (IIa) ,
en la que P1 es como se ha definido anteriormente excepto para Boc-D-Phe1-Pro-Arg (Pbf) -Pro-Gly5--Gly-Gly-GlyAsn (Trt) -Gly10-OH;
(v) un péptido no protegido con cadena lateral de fórmula
P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Nº 2) (IIb) ,
en la que P1 es como se ha definido anteriormente;
(vi) un péptido protegido con cadena lateral de fórmula H-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 8) (X) , en la que P3 es un grupo protector que puede eliminarse por hidrogenación catalítica;
(vii) un péptido protegido con cadena lateral de fórmula 55 P4-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 9) (XII) ,
en la que P3 es como se ha definido anteriormente; y P4 es un grupo protector que es ortogonal con respecto al grupo (o grupos) protector (es) de cadena lateral del péptido de fórmula X y con respecto a P3; o P4 es hidrógeno;
(viii) un péptido protegido con cadena lateral de fórmula P5-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 3) (XIV) ,
en la que P5 es un grupo protector que es ortogonal con respecto al grupo (o grupos) protector (es) de cadena lateral del péptido/aminoácido de fórmula XII y XIII y con respecto a P3; y P3 es como se ha definido anteriormente; excepto para Fmoc-Asp (OtBu) -Phe--Glu (OtBu) -Glu (OtBu) -Ile15-Pro-Glu (OtBu) -Glu (OtBu) Tyr (tBu) -Leu20-OtBu;
(ix) un péptido protegido con cadena lateral de fórmula 5 H-Asp-Phe-Glu-Glu-Ilel5-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 3) (III) ,
en la que P3 es como se ha definido anteriormente; excepto para H-Asp (OtBu) -Phe-Glu (OtBu) --Glu (OtBu) -Ile15-Pro-Glu (OtBu) -Glu (OtBu) -Tyr (tBu) -Leu20-OtBu; y
(x) un péptido protegido con cadena lateral de fórmula P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe-Glu-Glu--Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Nº 1) (IV) ,
en la que P1 y P3 son como se ha definido anteriormente; excepto para Boc-D-Phe1-Pro--Arg (Pbf) -Pro-Gly5-Gly15 Gly-Gly-Asn (Trt) -Gly10-Asp (OtBu) -Phe-Glu (OtBu) --Glu (OtBu) -Ile15-Pro-Glu (OtBu) -Glu (OtBu) -Tyr (tBu) -Leu20-OtBu.
20. El péptido de la reivindicación 19, en el que el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula VI es H-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OBzl (SEC ID Nº 5) .
21. El péptido de la reivindicación 19, en el que el péptido opcionalmente protegido con cadena lateral de fórmula VII es Boc-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OBzl (SEC ID Nº 2) .
22. El péptido de la reivindicación 19, en el que el péptido no protegido con cadena lateral de fórmula IIb es Boc-D
Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Nº 2) . 25
23. El péptido de la reivindicación 19, en el que el péptido protegido con cadena lateral de fórmula X es H-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Ile15-Pro-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Tyr (Bzl) -Leu20-OBzl (SEC ID Nº 8) .
24. El péptido de la reivindicación 19, en el que el péptido protegido con cadena lateral de fórmula XII es
Boc-Phe-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Ile15-Pro-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Tyr (Bzl) -Leu20-OBzl (SEC ID Nº 9) , o H-Phe-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Ile15-Pro-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Tyr (Bzl) -Leu20-OBzl (SEC ID Nº 9) .
25. El péptido de la reivindicación 19, en el que el péptido protegido con cadena lateral de fórmula XIV es Boc-Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Ile15-Pro-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) --Tyr (Bzl) -Leu20-OBzl (SEC ID Nº 3) .
26. El péptido de la reivindicación 19, en el que el péptido protegido con cadena lateral de fórmula III es H-
Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Ile15-Pro-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Tyr (Bzl) --Leu20-OBzl (SEC ID Nº 3) . 40
27. El péptido de la reivindicación 19, en el que el péptido protegido con cadena lateral de fórmula IV es Boc-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) --Glu (OBzl) -Ile15-Pro-Glu (OBzl) -Glu (OBzl) -Tyr (Bzl) -Leu20-OBzl (SEC ID Nº 1) .
28. El uso de cualquiera de los péptidos de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27 como un producto intermedio en una síntesis de bivalirudina.
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Método para producir un péptido recombinante y péptido resultante, del 6 de Noviembre de 2019, de "IVIX" Company Limited: Una composición farmacéutica que comprende un péptido de fórmula: Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-X, en donde X es un grupo OH, OCH3 o NH2.
Compuestos y métodos para incrementar la transferencia génica viral en células hematopoyéticas humanas, del 6 de Noviembre de 2019, de UNIVERSITE DE MONTREAL: Un método para transducir un vector viral en células, y dicho método comprende poner en contacto dichas células in vitro con un compuesto de […]
Péptidos para el manejo de la lactación, del 18 de Septiembre de 2019, de MILEUTIS LTD: Un péptido sintético o recombinante que comprende una secuencia de 4-7 aminoácidos de fórmula X1(n)-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-X2(n) (SEQ ID NO: 1), en el que al […]
Análogos peptídicos de hormonas estimulantes de alfa melanocitos, del 3 de Junio de 2019, de GENZYME CORPORATION: Un compuesto que se une selectivamente al receptor de melanocortina 1 (MC1R), dicho compuesto comprende un polipéptido que tiene la secuencia: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 […]