Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético.

Procedimiento para diagnosticar la presencia de un cáncer de pulmón en un mamífero,

comprendiendo el procedimiento la detección de si el gen de KDR está amplificado en una muestra de pulmón para análisis del mamífero en relación con una muestra control, en el que la amplificación del gen de KDR indica la presencia de cáncer pulmón en el mamífero.

Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a procedimientos y composiciones para el diagnóstico y composiciones para el tratamiento de cánceres asociados con la amplificación génica.

ANTECEDENTES

[0002] El cáncer se caracteriza por un aumento en el número de células anómalas, o neoplásicas, derivadas de un tejido normal que proliferan y, en determinadas circunstancias, invaden tejidos adyacentes y finalmente se metastatizan a través de la sangre o del sistema linfático. La alteración de la expresión génica está íntimamente relacionada con el crecimiento celular incontrolado y la desdiferenciación, que son características frecuentes del cáncer. Determinados cánceres se caracterizan por la sobreexpresión de determinados genes, es decir, oncogenes. Un mecanismo bien conocido de la sobreexpresión génica en las células cancerígenas es la amplificación génica. La amplificación génica es un proceso en el que se producen múltiples copias de uno o más genes en el cromosoma de una célula. En ciertos casos, el proceso implica la replicación no programada de la región del cromosoma que contiene estos genes, seguida de la recombinación de los segmentos replicados de nuevo dentro del cromosoma (Alitalo y col., Adv. Cáncer Res., 47:235-281 [1986]). En determinados casos, la sobreexpresión de un gen se correlaciona con la amplificación génica, es decir, es proporcional al número de copias producidas.

[0003] La amplificación y/o sobreexpresión de determinados protooncogenes, es decir, aquellos que codifican factores de crecimiento y receptores de los factores de crecimiento, tiene una función importante en la patogénesis de diversos tumores humanos. En ciertos casos, la amplificación y/o sobreexpresión se asocian con formas más malignas del cáncer y, por tanto, pueden predecir el resultado clínico (Schwab y col., Genes Chromosomes Cáncer, 1:181-193 [1990]; Alitalo y col., supra). Por ejemplo, el gen humano erbB2 (también conocido como her2 o c-erbB-2), que codifica un receptor de glicoproteína transmembrana de 185 kd (p185HER2 o HER2) relacionado con el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR, se sobreexpresa en aproximadamente el 25% a 30% de los cánceres de mama humanos (Slamon y col., Science, 235:177-182 [1987]; Slamon y col., Science, 244:707-712 [1989]). La sobreexpresión de erbB2se considera un factor de predicción de un mal pronóstico, especialmente en pacientes con enfermedad primarla que afecta a los ganglios linfáticos axilares (Slamon y col., [1987] y [1989], supra; Ravdin y Chamness, Gene, 159:19-27 [1995] y Hynes y Stern, Blochim. Biophys. Acta, 1198:165-184 [1994]). La sobreexpresión de erbB2 también se ha ligado a la sensibilidad y/o resistencia a determinada terapia hormonal y a regímenes qulmloterapéutlcos, incluyendo CMF (ciclofosfamlda, metotrexato y fluorouracilo) y antraciclinas (Baselga y col., Oncology, 11 (3 supl. 1): 43-48 [1997]). Sin embargo, los pacientes que sobreexpresan erbB2 muestran una respuesta mayor al tratamiento con taxanos. Id.

[0004] La sobreexpresión de erbB2 ha proporcionado la base para los tratamientos dirigidos de cáncer de mama. Se ha utilizado con éxito un anticuerpo monoclonal anti-ErbB2 (anti-HER2) humanizado recombinante (Herceptin, Genentech, Inc.) para tratar a pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa ErbB2. (Baselga y col., J. Clin. Oncol, 14:737-744 [1996]).

[0005] Existe una necesidad continua de composiciones y procedimientos que se dirijan a los genes amplificados y a los productos de estos genes en el diagnóstico y tratamiento del cáncer.

[0006] También existe la necesidad continua de composiciones y procedimientos para el diagnóstico y/o tratamiento del cáncer de pulmón. El carcinoma primario de pulmón afecta a más de 170.000 personas en los Estados Unidos cada año, el 86% de los cuales mueren a los cinco años del diagnóstico. El cáncer de pulmón es la causa principal de la muerte por cáncer tanto en hombres como mujeres, representando el 28% de las muertes por cáncer. Véase Mlnna (2005) "Neoplasms of the Lung," en Flarrisons Principies of Internal Medicine, 16th ed., Kaspcr et al., eds. (Mac-Graw-Flill, USA), Capítulo 75.

[0007] SETO T et al. LUNG CANCER, volumen 53, no. 1, 1 de julio de 2006, examinaron el valor de pronóstico de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y sus receptores flt-1 y KDR en el cáncer de pulmón de célula no pequeña de la fase I.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA

[0008] En un aspecto, se proporcionan procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento de cánceres de pulmón asociados con la amplificación del gen de KDR.

[0009] En un aspecto, se proporciona un procedimiento para el diagnóstico de la presencia de un cáncer de pulmón en un mamífero, comprendiendo el procedimiento la detección de si el gen de KDR está amplificado en una muestra

de pulmón para análisis del mamífero en relación con una muestra control, donde la amplificación del gen de KDR indica la presencia de cáncer de pulmón en el mamífero. En una realización, detectar si el gen de KDR está amplificado comprende detectar si el número de copias del gen de KDR está aumentado en al menos 5 veces.

[0010] En la presente invención, en la que se utiliza un antagonista de KDR, el antagonista de KDR es un anticuerpo anti-KDR, es un fragmento de anticuerpo anti-KDR, es un oligopéptido que se une a KDR, es una forma soluble de KDR o es un ácido nucleico antlsentldo de 10-30 nucleótldos de longitud que se une a y reduce la expresión de un ácido nucleico que codifica KDR.

[0011] En otro aspecto, se proporciona un antagonista de KDR para utilizar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer de pulmón asociado con la amplificación del gen de KDR, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende el antagonista de KDR. En una realización, el antagonista de KDR es un anticuerpo anti-KDR. En una realización, el anticuerpo anti-KDR se une al dominio extracelular de KDR. En una realización, el anticuerpo anti-KDR es un fragmento de anticuerpo. En una realización, el anticuerpo anti-KDR es un anticuerpo quimérico o humanizado. En una realización, el anticuerpo anti-KDR es un anticuerpo humano. En una realización, el antagonista de KDR es un oligopéptido que se une a KDR. En una realización, el antagonista de KDR es una forma soluble de KDR. En una realización, el antagonista de KDR es un ácido nucleico antisentido de 10-30 nucleótidos de longitud que se une a y reduce la expresión de un ácido nucleico que codifica KDR.

[0012] En otro aspecto, se proporciona un formulación farmacéutica que comprende (a) un anticuerpo anti-KDR citotóxico o (b) un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-KDR y un agente citotóxico para utilizar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer de pulmón asociado con la amplificación del gen de KDR, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica. En una realización, el procedimiento comprende administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-KDR citotóxico. En una realización, el procedimiento comprende administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-KDR y un agente citotóxico. En una realización, el agente citotóxico es un maitansinoide o una auristatina.

[0013] En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para determinar si un individuo que tiene un cáncer de pulmón responderá a un agente terapéutico que reconoce KDR o el gen de KDR, comprendiendo el procedimiento determinar si el gen de KDR está amplificado en el cáncer de pulmón, en donde la amplificación del gen de KDR indica que el individuo responderá al agente terapéutico. En una realización, el agente terapéutico se selecciona entre (a) un antagonista de KDR, (b) un anticuerpo anti-KDR citotóxico, o (c) un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-KDR y un agente citotóxico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0014] En la Figura 1 se muestra el análisis del número de copias de ADN para el cromosoma 4 en cinco muestras de tumor de pulmón.

En la Figura 2 se muestra el análisis del número de copias de ADN para una región del cromosoma 4 desde aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para diagnosticar la presencia de un cáncer de pulmón en un mamífero, comprendiendo el procedimiento la detección de si el gen de KDR está amplificado en una muestra de pulmón para análisis del mamífero en relación con una muestra control, en el que la amplificación del gen de KDR indica la presencia de cáncer pulmón en el mamífero.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la detección de si el gen de KDR está amplificado comprende detectar si el número de copias del gen de KDR está aumentado en al menos 5 veces.

3. Antagonista de KDR para utilizar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer de pulmón asociado con la amplificación del gen de KDR, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende el antagonista de KDR, en el que el antagonista de KDR es un anticuerpo anti-KDR, es un fragmento de anticuerpo anti-KDR, es un oligopéptido que se une a KDR, es una forma soluble de KDR o es un ácido nucleico antisentido de 10-30 nucleótidos de longitud que se une a y reduce la expresión de un ácido nucleico que codifica KDR.

4. Antagonista de KDR para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de KDR es un anticuerpo anti- KDR que se une al dominio extracelular de KDR.

5. Antagonista de KDR para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de KDR es un fragmento de anticuerpo anti-KDR.

6. Antagonista de KDR para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de KDR es un anticuerpo anti- KDR quimérico o humanizado.

7. Antagonista de KDR para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de KDR es un anticuerpo anti- KDR humano.

8. Antagonista de KDR para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de KDR es un oligopéptido que se une a KDR.

9. Antagonista de KDR para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de KDR es una forma soluble de KDR.

10. Antagonista de KDR para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de KDR es un ácido nucleico antisentido de 10-30 nucleótidos de longitud que se une a, y reduce la expresión de un ácido nucleico que codifica KDR.

11. Formulación farmacéutica que comprende (a) un anticuerpo anti-KDR citotóxico o (b) un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-KDR y un agente citotóxico para utilizar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer de pulmón asociado con la amplificación del gen de KDR, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica.

12. Formulación farmacéutica para utilizar según la reivindicación 11, comprendiendo el procedimiento administrara un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-KDR citotóxico.

13. Formulación farmacéutica para utilizar según la reivindicación 11, comprendiendo el procedimiento administrara un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-KDR y un agente citotóxico.

14. Formulación farmacéutica para utilizar según la reivindicación 13, en la que el agente citotóxico es un maitansinoide o una auristatina.

15. Procedimiento para determinar si un individuo que tiene un cáncer de pulmón responderá a un agente terapéutico que reconoce KDR o el gen de KDR, comprendiendo el procedimiento determinar si el gen de KDR está amplificado en el cáncer de pulmón, en el que la amplificación del gen de KDR indica que el individuo responderá al agente terapéutico.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el agente terapéutico se selecciona entre (a) un antagonista de KDR, en el que el antagonista de KDR es un anticuerpo anti-KDR, es un fragmento de anticuerpo anti-KDR, es un oligopéptido que se une a KDR, es una forma soluble de KDR o es un ácido nucleico antisentido de 10-30 nucleótidos de longitud que se une a y reduce la expresión de un ácido nucleico que codifica KDR, (b) un anticuerpo anti-KDR citotóxico, o (c) un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-KDR y un agente citotóxico.