Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos.

Una composición farmacéutica que comprende nicotina y un portador farmacéuticamente aceptable para el uso en la reducción de la discinesia provocada por el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa en donde la dosis de nicotina es 1 mg a 10 mg por día.

Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos.

Ciertas modalidades de la presente invención se hicieron bajo los números de subvención de investigación NIH 5 NS34886 y NS 42091 del Instituto Nacional de Salud, quienes pueden tener ciertos derechos sobre la misma.

Referencia cruzada

Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales 60/909, 637 titulada Métodos y Composiciones 10 para la Reducción de los Efectos Secundarios de los Tratamientos Terapéuticos presentada el 2 de abril de 2007; 60/956, 296 titulada Métodos y Composiciones para la Reducción de los Efectos Secundarios de los Tratamientos Terapéuticos presentada el 16 de agosto de 2007; y 60/956, 657 titulada Métodos y Composiciones para la Reducción de los Efectos Secundarios de los Tratamientos Terapéuticos presentada el 17 de agosto de 2007.

Antecedentes de la invención

Muchos de los principales tratamientos para enfermedades conducen a efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, la levodopa, el estándar para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se asocia con movimientos involuntarios anormales debilitantes o discinesias. Estas anormalidades motoras pueden ocurrir después de sólo 20 unos pocos meses de tratamiento y afectar a la mayoría de los pacientes dentro de 5-10 años. Pueden ser muy incapacitantes y representan una de las principales complicaciones en la gestión de la enfermedad de Parkinson. En la actualidad, sólo existen opciones terapéuticas limitadas para las discinesias.

La enfermedad de Parkinson es extremadamente común entre las personas de más de 65 años, y el grupo de edad, 25 en Norte América, se predice que se elevará de 12 % a 24 % en los próximos 30 años. La prevalencia global de la enfermedad de Parkinson en esta población está en el orden de 1.5-2 % y aumenta con la edad. Por ello, se necesitan tratamientos adicionales para esta complicación incapacitante de la terapia con levodopa. WO 01/15696 describe el uso de nicotina o derivados de esta en un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas, en particular la enfermedad de Parkinson. Tolosa E.S. y otros, Neurology, 27, 875-877, (1977) 30 describieron que la piperidina puede antagonizar los efectos de la levodopa en la enfermedad de Parkinson. Quik M, Trends in Neurosciences, 27, 563-568, (2004) describieron que la nicotina como una terapia adicional con L-dopa alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Fagerstrom K. O. y otros, Psychopharmacology, 116, 117-119 (1994) describieron que la nicotina puede aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende nicotina y un portador farmacéuticamente aceptable para el uso en la reducción de la discinesia provocada por el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa en donde la dosis de nicotina es 1 mg a 10 mg por día. Otras modalidades 40 que no se encuentran dentro de la invención declarada anteriormente son para ayudar a la persona experta en la comprensión de la invención pero no son partes de la invención. En particular, los métodos de tratamiento descritos en la presente no son partes de la presente invención. En la presente se describen métodos, composiciones, y kits para el uso del modulador del receptor nicotínico. Por ejemplo, los métodos, composiciones, y kits descritos en la presente se usan para reducir o eliminar un efecto secundario. En algunos casos, los métodos, composiciones, y kits 45 descritos en la presente se usan para reducir o eliminar un efecto secundario de un agente dopaminérgico.

En un caso se describen composiciones que incluyen un modulador del receptor nicotínico. En algunos casos de este tipo se describe una composición farmacéutica que incluye un modulador del receptor nicotínico. En algunos casos se describen composiciones farmacéuticas donde el modulador del receptor nicotínico está presente en una 50 cantidad suficiente para disminuir un efecto secundario de un agente dopaminérgico cuando la composición se administra a un animal. En algunos casos se describen composiciones farmacéuticas donde el modulador del receptor nicotínico está presente en una cantidad suficiente para reducir o eliminar un efecto secundario de un agente dopaminérgico y evitar o reducir la posibilidad de adicción al modulador del receptor nicotínico cuando la composición se administra a un animal. Las composiciones farmacéuticas que incluyen un modulador del receptor 55 nicotínico se administran a través de varias rutas de administración que se describen en más detalle en la presente. En algunos casos, las composiciones farmacéuticas que incluyen un modulador del receptor nicotínico se administran por vía oral a un animal. En algunos casos se describe una composición farmacéutica sólida para administración oral que contiene una cantidad eficaz de un modulador del receptor nicotínico y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral. En algunos casos, se describe una composición farmacéutica 60 líquida para administración oral que contiene una cantidad eficaz de un modulador del receptor nicotínico y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral.

En algunos casos se describe una composición farmacéutica que incluyen un agente dopaminérgico y el modulador del receptor nicotínico. En algunos casos se describen composiciones farmacéuticas donde el modulador del 65

receptor nicotínico está presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto secundario del agente dopaminérgico cuando la composición se administra a un animal.

En algunos casos, el modulador del receptor nicotínico modula un receptor nicotínico en el cerebro. En algunos casos, el modulador del receptor nicotínico modula un receptor nicotínico en el estratium o la sustancia negra. En 5 algunos casos, el modulador del receptor nicotínico modula un receptor nicotínico que comprende al menos una subunidad α o un receptor nicotínico que contiene al menos una subunidad α y al menos una subunidad β. En algunos casos, la subunidad α se selecciona del grupo que consiste de α2, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, y α10 y la subunidad β se selecciona del grupo que consiste de β2, β3 y β4. En algunos casos, el modulador del receptor nicotínico modula un receptor nicotínico que comprende subunidades seleccionadas del grupo que consiste de α4β2, 10 α6β2, α4α6β2, α4α5β2 α4α6β2β3, α6β2β3 y α4α2β2.

En algunos casos de la composición, el modulador del receptor nicotínico en la composición incluye un agonista del receptor nicotínico. En algunos casos, el agonista del receptor nicotínico en la composición se selecciona del grupo que consiste de una molécula orgánica o inorgánica, compleja o simple, un péptido, una proteína, un oligonucléotido, 15 un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un derivado de vitamina, un carbohidrato, y una toxina. Los ejemplos del agonista del receptor nicotínico incluyen, pero sin limitarse a, nicotina, conotoxinMII, epibatidina, A-85380, citisina, lobelina, anabasina, SIB-1508Y, SIB-1553A, ABT-418, ABT-594, ABT-894, TC-2403, TC-2559, RJR-2403, SSR180711, GTS-21 y vareniclina. En algunos casos, el agonista es nicotina.

20 En algunos casos de la composición, el agente dopaminérgico es un precursor de dopamina o un agonista del receptor de dopamina. Los ejemplos de los agentes dopaminérgicos incluyen, pero sin limitarse a, levodopa, bromocriptina, pergolida, pramipexol, cabergolina, ropinorol, apomorfina o una combinación de estos. En algunos casos, el agente dopaminérgico es levodopa.

25 En algunos casos, el efecto secundario que se trata incluye temblores, dolor de cabeza, cambios en la función motora, cambios en el estado mental, cambio en las funciones sensoriales, convulsiones, insomnio, parestesia, vértigo, coma y discinesias. El efecto secundario es discinesia. En algunos casos de las composiciones de la invención, los efectos secundarios disminuyen al menos 30 % comparado con los efectos secundarios sin el modulador del receptor nicotínico. En algunos casos de la invención, el efecto terapéutico del agente dopaminérgico 30 aumenta un promedio de al menos aproximadamente 5 % comparado con el efecto terapéutico sin el modulador del receptor nicotínico, cuando la composición se administra a un animal.

En algunos casos de las composiciones de la invención, el modulador del receptor nicotínico se administra... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende nicotina y un portador farmacéuticamente aceptable para el uso en la reducción de la discinesia provocada por el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa en donde la dosis de nicotina es 1 mg a 10 mg por día. 5

2. Una composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 administrada de manera que la dosis diaria de nicotina es 1 mg.

3. Una composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 administrada de manera que la dosis 10 diaria de nicotina es 3 mg.

4. Una composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 administrada de manera que la dosis diaria de nicotina es 5 mg.

5. Una composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 administrada de manera que la dosis diaria de nicotina es 6 mg.

6. Una composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 administrada de manera que la dosis diaria de nicotina es 7 mg u 8 mg. 20

7. Una composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 en donde el tratamiento de la enfermedad de Parkinson emplea levodopa y carbidopa.

Figura 1SemanasNicotina (μg/ml) VehículoÃ?ndices de discinesiasÃ?ndices parkisonianos

Figura 2Tiempo (minutos) Semana 2Semana 4Semana 8Semana 6No NicotinaNicotinaÃ?ndices de discinesias

Figura 3Semana 2Semana 4Semana 6Semana 8No NicotinaNicotinaTratamiento con L-dopa (tiempo) Ã?ndices totales de discinesias

Figura 4Semana 2Semana 4Semana 6Semana 8No NicotinaNicotinaTratamiento con L-dopa (tiempo) Ã?ndices máximos de discinesias

Figura 5Semana 3Semana 6Semana 8Semana 4NicotinaNicotinaNicotinaNicotinaNo NicotinaNo NicotinaNo NicotinaNo NicotinaÃ?ndices totales de discinesias

Semana 2Semana 6Semana 8Semana 4NicotinaNo NicotinaNicotinaNo NicotinaNicotinaNo NicotinaNicotinaNo NicotinaFigura 6Ã?ndices totales de discinesias

Figura 7No NicotinaNicotinaÃ?ndices parkisonianos

Figura 8AguaSacarinaNicotina en sacarina (μg/ml) Grupo L-DopaLesión 6-OHDA (12μg) Nicotina+Grupo L-DopaSemanasAguaPrueba rotacional

Figura 9SacarinaNicotinaSacarinaNicotina3 semscon L-Dopa a 50μg/ml de nicotina6-8 semscon L-Dopa a 25μg/ml de nicotinaTiempo (min) Tiempo (min) Sumpuntuaciones AIM axial, miembro y orolingual/ tiempo puntual

Figura 103 semscon L-Dopa a 50μg/ml de nicotina6-8 semscon L-Dopa a 25μg/ml de nicotinaOralOralExtremidad AnteriorExtremidad AnteriorPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónSacSacNicNicSacNicSacNicSacNicSacNic

Figura 11Lesión 6-OHDAPruebas rotacionalesNicotina (50mg/kg) en 1% sacarinaNicotina (25mg/kg) en 1% sacarinaL-Dopa (8mg/kg) L-Dopa (12mg/kg) Nicotina (50 μg/ml) L-dopa (8 mg/kg) Nicotina (25 μg/ml) L-dopa (8 mg/kg) Nicotina (25 μg/ml) L-dopa (12 mg/kg) SacNicSumpuntuaciones AIM axial, miembro y orolingual/ tiempo puntualTiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min)

Figura 12Nicotina 50 μg/ml 8 mg/kg L-DopaNicotina 25 μg/ml 8 mg/kg L-DopaNicotina 25 μg/ml 12 mg/kg L-DopaSacNicSacNicSacNicSacNicSacNicSacNicSacNicSacNicSacNicSacNicSacNicSacNicPuntuaciones totales AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónExtremidad Anterior

GrupoSacNicGrupoNicSacSacSacSacSacSacSacSacSacNicNicNicNicNicNicNicNicPuntuaciones AIM / sesiónExtremidad AnteriorOralAxialTotalFigura 13Puntuaciones totales AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesión

Figura 14Lesión 6-OHDAPruebas rotacionalesNicotina / VehículoL-Dopa (12mg/kg) L-Dopa (8mg/kg) SalinaNicotinaSumpuntuaciones AIM axial, miembro y orolingual/ tiempo puntualTiempo (min)

Figura 15Puntuaciones totales AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónTotalAxialOralExtremidad Anterior

Puntuaciones totales AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónPuntuaciones AIM / sesiónGrupoSacNicGrupoNicSacFigura 16TotalAxialOralExtremidad Anterior