Inhibidor de afecciones inflamatorias.

Un extracto en etanol de oleorresina de Boswellia frereana que comprende un inhibidor de la metaloproteinasa 9 de la matriz (MMP9) para su uso en el tratamiento o la prevención de la osteoartritis,

artritis reumatoide, degradación o artritis del cartílago articular, todas las formas de distrofia muscular especialmente distrofia muscular de Duchenne, asma, diabetes, leucemia mielógena y otras, psoriasis, Enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos desmielinizantes incluyendo esclerosis múltiple y trastornos de la retina.

Inhibidor de afecciones inflamatorias

La invención se refiere al uso de Boswellia frereana (comúnmente conocida como incienso) como medicamento; un extracto de Boswellia frereana en donde el extracto es soluble en un disolvente orgánico y no comprende ácido boswélico; al menos un agente de dicho extracto; y a una composición derivada de Boswellia frereana. La invención se refiere adicionalmente al uso terapéutico de dicho extracto, y/o dicho agente y/o dicha composición y, particularmente, pero no exclusivamente, al uso de dicho extracto, y/o dicho agente y/o composición como inhibidor de una afección inflamatoria tal como, por ejemplo, la degradación del cartílago articular.

La Boswellia frereana es un producto natural de Somalia, África. El producto puede obtenerse de numerosos proveedores incluyendo Simply Incensé [Resolve (WSS Ltd Va), Unit 12, Southwell Business Centre, Crew Lañe Industrial Estate, Southwell, Nottinghamshire, NG25 OTX]; A F Suter & Co. ltd. [Unit 1, Beckingham Business Park, Beckingham Road, Tolleshunt Major, Essex, Reino Unido]; y Joseph Flach & Sons Ltd. [Unit 8, Maxwell Road, Woodston Industrial Estate, Peterborough, Cambridgeshire, PE2 7HU, INGLATERRA]

Introducción

La degradación del cartílago articular es un rasgo clásico de las artritis tanto degenerativas como inflamatorias p. ej. osteoartritis (OA) y artritis reumatoide (AR). La OA se caracteriza por una pérdida de los proteoglicanos y el colágeno de la matriz extracelular (MEC), y estos eventos catabólicos están mediados principalmente por las metaloproteinasas de la matriz (MMP 1, 3, 9, y 13 (1-6)) y las agrecanasas (ADAMTS-4 y -5 (6-8)). La expresión diferencial de estas enzimas catabólicas está relacionada con el nivel de mediadores inflamatorios y citoquinas en la articulación con OA. Las citoquinas tales como la interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) son mediadores clave en el manejo de la destrucción de la MEÓ. Además de inducir la síntesis de las MMP y las agrecanasas, la IL-1 y el TNF-alfa también estimulan la producción de óxido nítrico, a través de la óxido nítrico sintasa inducible, e incrementan la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), estimulando la expresión de la PGE2 sintasa y la ciclooxigenasa 2 (COX-2).

La incidencia de OA es prevalente en una población envejecida y obesa; existen estimaciones de 1 millones de personas con OA en la Unión Europea (9), y en los Estados Unidos, la carga de OA clínica ha alcanzado casi los 27 millones de personas en 27 (1). El alivio del dolor y la rigidez, la mejora de la función física y el retraso del progreso de la enfermedad son importantes objetivos terapéuticos para gestionar la OA. Actualmente se prescriben fármacos analgésicos no opiáceos, anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), y terapias intra-articulares; el uso continuado de AINE ha sido asociado con el sangrado del tracto G.I., y un aumento del riesgo de otros efectos secundarios adversos (11), haciendo que estén lejos del ideal para el tratamiento de una patología crónica. Por lo tanto, la identificación de otros agentes farmacéuticos potenciales que puedan ser utilizados para aliviar los síntomas asociados con la OA, a la que vez que sigan siendo eficaces y no tóxicos, es una búsqueda continua.

Sin embargo, como resultará evidente para los expertos en la técnica, el medicamento descrito en la presente memoria tiene aplicación en el tratamiento de cualquier afección inflamatoria en la que MMP9, PGE2 y NO son elevados o que está mediada por lnterleuquina-1 tal como la artritis reumatoide (AR), la enfermedad inflamatoria intestinal (Eli), la sepsis, el síndrome séptico, la osteoporosis, la lesión isquémica, la enfermedad de injerto vs. anfitrión, la lesión por reperfusión, el asma, la diabetes, el cáncer, la leucemia mielógena y otras, la psoriasis y la caquexia, la Enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos desmielinizantes incluyendo esclerosis múltiple, trastornos de la retina, trastornos neurológicos, de la retina, y musculares.

En los últimos años, ha habido un interés creciente en el uso de compuestos derivados de hierbas para el alivio de los síntomas de una variedad de enfermedades tales como la OA, el cáncer de mama y próstata, la plasticidad neuronal/pérdida de memoria, la encefalomielitis y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Las preparaciones de resina oleosa del género Boswellia (distinta de B. frereana), comúnmente conocida como incienso, han sido identificadas como potentes agentes anti-inflamatorios, anti-artríticos y anti-analgésicos (revisado recientemente en (15, 16)). Tradicionalmente, se ha utilizado la especie Boswellia serrata exhaustivamente en el tratamiento de afecciones que se inician o se mantienen por eventos inflamatorios, incluyendo colitis colagenosa (17), enfermedad de Crohn (18), y tanto artritis reumatoide (19, 2) como osteoartritis (21-23). Los estudios demostraron que B. serrata tenía cierta eficacia en el tratamiento de estas afecciones inflamatorias. En dos modelos animales diferentes de artritis (inducida por carragenano e inducida por antígeno), la administración tópica de B. serrata en el sitio de la inflamación redujo el edema de pata de rata en aproximadamente 5% (2). Los principales ingredientes farmacológicamente activos de B. serrata son los ácidos alfa y (3-Boswélicos (24), y Singh et al. insinuaron que el ácido alfa- o (3-boswélico era capaz de actuar en las fases tanto tempranas como tardías de la inflamación (2). Se cree que B. serrata ejerce sus propiedades anti-inflamatorias inhibiendo la 5-lipoxigenasa de una manera no competitiva, no rédox ligada a enzima selectiva (25), e inhibiendo la actividad COX-1 (26).

Recientemente, la eficacia de 5-Loxin®, un extracto novedoso de B. serrata enriquecido con ácido 3--acetil-11-ceto- (3-boswélico al 3%, ha sido sometido a ensayo en pruebas clínicas en seres humanos para el tratamiento de la OA

en la rodilla (23). Se observaron mejoras significativas en la puntuación de dolor y de capacidad funcional, y una reducción en la MMP3 del fluido sinovial (23).

Aparte de B. serrata (nativa de India), también se han identificado otros miembros de la familia de Boswellia incluyendo B. sacra (nativa de la península Arábiga) y B. caríen (27) y B. frereana (nativas de África).

El trabajo de los autores de la presente invención ha demostrado que B. frereana no contiene ácido boswélico (alfa o beta), el principal ingrediente farmacológicamente activo de B. Serrata, resulta por lo tanto sorprendente descubrir que B. frereana es eficaz como anti-inflamatorio y resulta interesante descubrir que este efecto anti-inflamatorio opera a través de una ruta diferente a la utilizada por otros miembros del género Boswellia. En efecto, los autores de la presente invención han descubierto que el componente o los componentes farmacológicamente activos de B. 1 frereana operan, al menos parcialmente, a través de la supresión, desactivación o inhibición de la metaloproteinasa 9 de la matriz (MMP9). Adicionalmente, los autores de la presente invención también han descubierto que B. frereana inhibe la actividad acetilcolinesterasa y por tanto esto la hace útil para el tratamiento de trastornos neurológlcos en los que la inhibición de la acetilcolinesterasa es beneficiosa, tal como en la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, los autores de la presente invención también han demostrado que B. frereana es eficaz en 15 la eliminación de células cancerosas y por tanto esto la hace útil para el tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de mama.

Declaraciones de la Invención

De acuerdo con un primer aspecto, la invención tiene que ver con un extracto en etanol de oleorresina de Boswellia frereana que comprende un inhibidor de la metaloproteinasa 9 de la matriz (MMP9) para su uso en el tratamiento o 2 la prevención de la osteoartritis, la artritis reumatolde, la degradación o las artritis del cartílago articular, todas las formas de distrofia muscular especialmente distrofia muscular de Duchenne, el asma, la diabetes, las leucemia mlelógena y otras, la psoriasis, la Enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos desmielinizantes incluyendo esclerosis múltiple y trastornos de la retina.

Se ¡lustra en la presente memoria que el extracto se puede utilizar para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal 25 (Eli), la sepsis, el síndrome séptico, la osteoporosls, la lesión Isquémica, la enfermedad de injerto vs. anfitrión, la lesión por reperfusión, el cáncer, la caquexia, los trastornos de la Acetilcolinesterasa, los trastornos neurológicos, y musculares.

Idealmente el individuo que padece el trastorno inflamatorio o la afección mencionada es... [Seguir leyendo]

1. Un extracto en etanol de oleorresina de Boswellia frereana que comprende un inhibidor de la metaloproteinasa 9 de la matriz (MMP9) para su uso en el tratamiento o la prevención de la osteoartrltls, artritis reumatoide, degradación o artritis del cartílago articular, todas las formas de distrofia muscular especialmente distrofia muscular de Duchenne,

asma, diabetes, leucemia mlelógena y otras, psoriasis, Enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos desmlellnlzantes incluyendo esclerosis múltiple y trastornos de la retina.

2. El extracto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende uno o más cualesquiera de los siguientes epi-lupeol, p-amirina, a-amirina, dímeros de a-felandreno, a-tuyeno y a-felandreno y sus isómeros, distintos de lupeol, o sales.

3. El extracto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende epi-lupeol, p-amirina y dímero de alfa-

felandreno y sus isómeros, distintos de lupeol, o sales.

4. El extracto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde dicho extracto comprende un portador.

5. El extracto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el portador es un portador farmacéutico o veterinario.

6. El extracto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde el extracto está combinado con un

agente terapéutico adicional.

7. El extracto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho agente terapéutico es un agente antibiótico o antlbacterlano.