DERIVADOS DE CAMPTOTECINA PARA LA UTILIZACION EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

SE PRESENTAN DERIVADOS DE CAMPTOTECINA Y QUE QUEDAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I),

EN LA QUE CUANDO R 2 ES H, R 1 ES UN GRUPO ALQUILO C 2 - C 4 , UN GRUPO ALQUILO C 6 - C 15 , UN GRUPO CICLOALQUILO C 3 - C 8 , UN GRUPO ALQUENILO C 2 - C 15 O UN GRUPO EPOXI C 2 - C 15 ; Y CUANDO R 2 ES UN GRUPO NITRO, R 1 ES UN GRUPO ALQUILO C 1 - C 15 , UN GRUPO ALQUENILO C 2 - C 15 , UN GRUPO CICLOALQUILO C 3 - C 8 , O UN GRUPO EPOXI. TAMBIEN SE PRESENTAN PROCESOS PARA LA PRODUCCION DE ESTOS DERIVADOS Y PARA EL USO DE LOS MISMOS EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER

Derivados de camptotecina para la utilización en el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere a derivados de camptotecina, preferentemente que presentan baja toxicidad, y a la utilización de dichos derivados para el tratamiento del cáncer. Las divulgaciones de todos los documentos a los que se hace referencia en la presente solicitud se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad.

La camptotecina, un alcaloide citotóxico aislado por primera vez a partir de la madera y la corteza de Camptotheca acuminata (Nyssaceae) por Wall y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 88:3888, 1966), se ha demostrado que presenta actividad antitumoral contra el sistema de la leucemia L 1210 del ratón. La estructura de la camptotecina, un alcaloide que presenta un grupo alcaloide indol común (Heckendorf et al., J. Org. Chem. 41:2045, 1976) se muestra a continuación, denominado fórmula (X).

Dicho compuesto presenta un sistema de anillos pentacíclicos con un único centro asimétrico en el anillo E con una configuración 20(S). El sistema de anillos pentacíclicos incluye un grupo pirrolo[3,4-b]quinolina (anillos A, B y C), una piridona conjugada (anillo D) y una lactona de seis elementos (anillo E) con un grupo a-hidroxilo. La camptotecina ha despertado gran interés desde el momento de su aislamiento inicial, debido a su notable actividad en el sistema L 1210 de leucemia de ratón. Los primeros datos sobre la actividad antitumoral de la camptotecina se obtuvieron mediante la utilización de tumores experimentalmente transplantados, tales como la leucemia L 1210 en el ratón, o el tumor Walker 256 en la rata (Chem. Rev. 223:385, 1973; Cancer Treat. Rep. 60:1007, 1967). Los estudios clínicos posteriores demostraron que dicho compuesto no podía utilizarse como agente anticáncer in vivo debido a su elevada toxicidad. La camptotecina misma es insoluble en agua. Por lo tanto, inicialmente la camptotecina se había evaluado clínicamente en forma de una sal carboxilato sódico soluble en agua. Esta forma de la camptotecina produce toxicidad severa y aparentemente carecía de actividad anticáncer (Gottlieb et al., Cancer Chemother. Rep. 54:461, 1970, y 56:95, 1972; Muggia et al., Cancer Chemother. Rep. 56:515, 1972; Moertel et al., Cancer Chemother. Rep. 56:95, 1972, y Schaeppi et al., Cancer Chemother. Rep. 5:25, 1974). Estos resultados provocaron la interrupción de los ensayos de fase II. La evaluación continua de dicho agente demostró que la sal carboxilato sódico sólo presenta el 10% de la potencia de la camptotecina nativa, que presenta el anillo lactona cerrado intacto (Wall et al., en: International Symposium on Biochemistry And Physiology of The Alkaloids, Mothes et al., editores, Academie - Verlag, Berlín, 77, 1969; Giovanella et al., Cancer Res. 51:3052, 1991). Además, se han establecido importantes parámetros para la actividad antitumoral en la familia de la camptotecina (Wall et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17:117, 1977). Estos resul- tados indican que el anillo lactona E intacto y el grupo a-hidroxilo resultan esenciales para la actividad antitumoral.

En 1989, Giovanella et al. encontraron que algunos de los derivados no solubles en agua de la camptotecina presentaban una actividad antitumoral elevada contra el xenoinjerto de tumores humanos (Giovanella et al., Science 246:1046, 1989). También se ha demostrado que la administración de camptotecina con el anillo lactona cerrado es superior a las inyecciones de sal carboxilato soluble en agua (Giovanella et al., Cancer Res. 51:3052, 1991). Estos resultados confirmaron adicionalmente la importancia de un anillo lactona intacto.

Existe una clara necesidad de modificar la 20(S)-camptotecina ("CPT") para permitir que la forma lactona permanezca más tiempo en el cuerpo, conservando simultáneamente los elementos estructurales (es decir el 20-hidroxilo y el anillo lactona E) que resultan esenciales para la actividad antitumoral de la misma.

La apertura de anillo de la CPT conduce a una actividad anticáncer más potente en ratones que en seres humanos. En efecto, la CPT administrada intramuscularmente ("i.m."), subcutáneamente ("s.c.") e intraestomacalmente ("i.s.") ha demostrado ser un agente anticáncer muy potente contra tumores humanos en ratones, es decir, en el caso de que crezcan como xenotransplantes en ratones desnudos (Giovanella et al., Cancer Res. 51:3052, 1991). Sin embargo, al tratar tumores con CPT en seres humanos, se observó un grado más bajo de actividad anticáncer en seres humanos que en ratones (Stehlin et al., en: Camptothecins: New Anticancer Agents, 1995, CRC Press, páginas 59 a 65).

Se observó el mismo fenómeno con otros derivados de CPT. En ratones, se ha demostrado que la 9-nitrocamptotecina ("9NC") es 2 a 3 veces más potente que la CPT contra xenoinjertos tumorales humanos, provocando la erradicación total de todos los tumores humanos tratados (Pantazis et al., Cancer Res. 53:1577, 1993; Pantazis et al., Int. J. Cancer 53:863, 1995).

Los estudios farmacológicos han demostrado que la mayor parte (57%) del fármaco 9-NC presente en el plasma tras la administración i.s. se encuentra en forma de lactona cerrada (fig. 3). Los estudios farmacológicos sobre los niveles plasmáticos de 9-NC tras la administración oral en pacientes de ensayo clínico de fase I han demostrado que, de promedio, sólo ~3% del fármaco presente se encuentra en forma de lactona cerrada (figs. 4 y 5).

Concordando perfectamente con dichos resultados, las respuestas clínicas en dicho grupo de pacientes, aunque más altas que las obtenidas con CPT, todavía son muy inferiores a los resultados obtenidos en ratones (32/32 regresiones completas de tumores en ratones, frente a 2/32 en seres humanos). Nuevamente, existe claramente una fuerte necesidad de una modificación que enlentezca y retrase la apertura del anillo lactona tras su entrada en la circulación sanguínea.

Se han realizado varios intentos para proporcionar derivados más activos de la camptotecina, aunque no se ha dado a conocer que ninguno de ellos pueda retrasar la apertura del anillo lactona E.

Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos derivados de CPT que sean agentes antitumorales eficaces, preferentemente útiles para las vías oral e intramuscular de administración de fármaco.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar nuevos derivados activos de CPT que prolonguen la apertura del anillo lactona E, lo que provoca que la actividad antitumoral sea más prolongada que la de su análogo parental, la CPT.

Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de CPT que conserven una actividad antitumoral significativa, al igual que el compuesto parental, CPT, y que presenten una toxicidad mucho menor que su compuesto parental.

Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de CPT que presenten buena absorbabilidad en el cuerpo vivo.

Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar nuevos derivados de CPT que conserven intactos el anillo lactona E y el grupo 20-hidroxilo, los cuales resultan importantes para la actividad antitumoral.

Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar derivados de CPT.

Se proporcionan objetivos y ventajas adicionales de la presente invención en una parte de la descripción siguiente, y en parte resultarán evidentes a partir de la descripción, o se pondrán de manifiesto mediante la práctica de la presente invención. Los objetivos y ventajas de la presente invención se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas.

Para alcanzar los objetivos y de acuerdo con el propósito de la presente invención, según las realizaciones y según se describe ampliamente en la presente memoria, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

en la que R₁ es un grupo alquilo C₂-C₄, y R₂ es H.

Asimismo, la invención se refiere a un uso médico para el tratamiento de tumores malignos en un mamífero y comprende administrar una...

1. Compuesto que presenta la fórmula (I):

en la que R₁ es un grupo alquilo C₂-C₄ y R₂ es H.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R₁ es un grupo lineal etilo, propilo o butilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R₁ es etilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la utilización en el tratamiento de un tumor maligno en un paciente, en el que el tumor maligno es sensible a dicho tratamiento.

5. Utilización de una cantidad eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para tratar un tumor maligno en un paciente, en el que dicho tumor maligno es sensible a dicho medicamento.