COMPUESTOS CICLOPENTENONAS, PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN Y SU USO EN LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS QUE CURSAN CON PROCESOS APOPTÓTICOS Y FIBRÓTICOS CELULARES.

La invención describe unos compuestos ciclopentenonas, su procedimiento de obtención y su uso en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad que cursa con procesos inflamatorios,

apoptóticos y fibróticos celulares.

COMPUESTOS CICLOPENTENONAS, PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN Y SU USO EN LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS QUE CURSAN CON PROCESOS APOPTÓTICOS Y FIBRÓTICOS CELULARES

Campo de la Invención

La presente invención refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades que sintetizan mediadores celulares pro-inflamatorios y que cursan con apoptosis y procesos fibróticos. Está comprendida en el campo de fármacos aptos para el tratamiento de dichas enfermedades, en medicina aplicada.

Antecedentes de la Invención

En la técnica existen diversos compuestos con capacidad para disminuir los efectos producidos por acción de los Lipopolisacáridos (LPS de la bacteria E. coli, agente causante y más frecuente del Síndrome de la Repuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) provocado por una infección o sepsis.

Estos compuestos reaccionan de forma principal por la Condensación de Knoevenagel y la síntesis de Feist-Bénary.

La Condensación de Knoevenagel es la adición nucleofílica de un compuesto con hidrógeno activo a un compuesto carbonílico, seguida de la pérdida de una molécula de agua para producir un producto del tipo enona alfa, beta insaturada. En este sentido, la 1,3-ciclopentadiona tiene un perfil de reactividad peculiar ya que está documentada la imposibilidad de detener su reacción con aldehidos alifáticos o aromáticos en la etapa de mono-adición (D. B. Ramachary, M. Kishor, Direct amino acid-catalyzed cascade biomimetic reductive alkylations: application to the asymmetric synthesis of Hajos-Parrish ketone analogues. Org Biomol Chem 2008; 6: 4176-4187).

La síntesis de Feist-Bénary es la reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos y alfa- halocetonas para producir furanos sustituidos. La 1,3-ciclopentadiona ha sido utilizada para sintetizar dihidrofuranos mediante su reacción con alfa-halocetonas a través de la reacción conocida como Feist-Benary interrumpida (M. A. Calter, R. M.

Philiips, C. Flaschenriem, Catalytic, asymmetric, "interrupted" Feist-Bénary reactions. J Am Chem Soc2005; 127: 14566-14567).

Las Ciclopentenonas, entre ellas las Ciclopentenonas Prostanoides (CyP), son icosanoides naturales que muestran distintas actividades biológicas incluyendo efectos anti-virales, efectos anti-tumorales y modulación de la repuesta al shock, inducción al stress oxidativo y apoptosis.

La patente ES 2209139 T3 describe el uso de unos compuestos ciclopentenonas para la prevención y tratamiento de enfermedades cancerígenas tales como leucemia promielocítica humana, leucemia linfoblástica aguda humana, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar transformadas por SV40, hepatoma, cáncer de colon humano, cáncer de estómago y mieloma. Sin embargo, estas enfermedades responden a un exceso de células malignas, entre otras causas, con tasas de crecimiento y división superiores a los límites normales y capacidad de evasión al proceso apoptótico, de forma que la publicación diverge de la presente solicitud respecto a la actividad anti-apoptótica que describe esta última.

De forma general ya se ha descrito la inhibición de procesos inflamatorios por unos compuestos concretos de ciclopentenonas (Musiek E.S. et al Cyclopentenone isoprostanes inhibit the inflammatory response in macrophages. J Biol Chem 2005; 280(42):35562-35570). La actividad biológica de prevención a los mecanismos inflamatorios de las ciclopentenonas en modelos de inducción de LPS también ha sido descrita en otros modelos celulares y animales. Es el caso de los trabajos de Pirianov et al. (The cyclopentenone 15-deoxy-delta 12,14-prostaglandin J(2) delays lipopolysaccharide-induced preterm delivery and reduces mortality in the newborn mouse. Endocrinology 2009; 150(2):699-706) donde en un modelo de ratón de infección intrauterina, la administración de Cyclopentenone 15-Deoxy- A12,14-Prostaglandin J2 fue capaz de inhibir NF-k(3 y sus mediadores inflamatorios como COX-2, fosfolipasa A citosólica y citoquinas in vivo. La presente invención se restringe a enfermedades que cursan con apoptosis y procesos fibróticos que provienen de una enfermedad inflamatoria.

La técnica relaciona más bien las ciclopentenonas con el efecto contrario: la inducción de apoptosis celular (Ciucci A et al. Induction of apoptosis in estrogen

receptor-negative breast cáncer cells by natural and synthetic cyclopentenones: role of the IkappaB kinase/nuclear factor-kappaB pathway. Mol Pharmacol 2006; 70(5): 1812-1821). Las ciclopentenonas de la invención son capaces sin embargo de prevenir el proceso apoptótico inhibiendo el aumento de los niveles de expresión de la proteína pro-apoptótica Bax y disminuyendo los de la proteína anti-apoptótica Bcl- 2.

La patente ES 2228078 T3 describe el uso de unos compuestos ciclopentenonas para la prevención y tratamiento de enfermedades del tipo artritis reumatoíde. La publicación describe un uso anti-inflamatorio mediante el modelo del edema pedal inducido por carragenano, que implica la inducción de macrófagos y neutrófilos por una inyección subcutánea de carragenano como agente inflamatorio en la parte inferior de la pata del animal. Los factores inflamatorios producidos por estas células aumentan la permeabilidad vascular, con resultado de edema. El uso antiinflamatorio de las ciclopentenonas se acredita en este caso por la inhibición del edema producido, y no por la inhibición de ningún proceso fibrótico o apoptótico tal como describe la presente invención.

Recientes estudios han confirmado que un incremento del proceso apoptótico celular son pasos esenciales en el desarrollo de patologías como la Lesión Pulmonar Aguda (ALI) y Síndrome del Distrés Respiratorio Agudo (ARDS). Está documentado clínicamente el desarrollo patológico de ALI seguido de trauma, shock séptico y neumonía (Chopra M, Reuben J.S., Sharma A.C.; Acute lung injury: apoptosis and signaling mechanisms. Exp Biol Med (Maywood) 2009; 234(4):361-71). ALI es una complicación frecuente tras un proceso séptico en pacientes críticos pertenecientes a las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), asociada a elevadas tasas de morbilidad y mortalidad. Los datos desde el estudio ALIVE demostraron que sobre el 7% de los pacientes UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) desarrollan ALI, y que la sepsis es el factor predisponente más común. Esta sepsis está caracterizada por un estado inflamatorio sistémico en respuesta a microbios circulantes o sus toxinas como LPS o ADN bacteriano. La última causa de muerte en pacientes sépticos suele ser el desarrollo de un fallo multiorgánico que frecuentemente comienza con disfunción pulmonar.

El mecanismo de acción mediado por TLR4 es esencial en los procesos inflamatorios seguidos de procesos fibróticos y desarrollo de patologías como ALI/ARDS (Yang HZ et al. TLR4 activity is required in the resolution of pulmonary inflammation and fibrosis after acute and chronic lung injury. Am J Pathol 2012; 180(1):275-292). El mecanismo de mecanismo de acción Toll-like receptors (TLRs)/NF-Kp detecta la invasión por los patógenos y constituye la unión entre la respuesta inmune adaptativa y la respuesta innata (Aderem A et al. Nature 2000; 406:782-787; Poltorak A Proc Nati Acad Sci USA 2000, 97:2163-2167).

Las enfermedades sobre las que actúan las ciclopentenonas de la invención siguen el mecanismo de acción apoptótico Bax/Bcl-2, que está regulado por un aumento de los niveles de expresión de la proteína pro-apoptótica Bax y una disminución de la proteína anti-apoptótica Bcl-2. El estímulo producido por el tratamiento con LPS de E. coli induce la apoptosis mediada por el mecanismo de acción Bax/Bcl-2. En el caso del modelo in vivo donde se realizaron tratamientos intra-traqueales de LPS, éste aumenta los niveles de expresión de la proteína pro-apoptótica Bax y disminuye la proteína anti-apoptótica Bcl-2 (Qiu X et al.Hydrogen inhalation ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice. Int Immunopharmacol 2011; 11:2130-2137). La apoptosis ha sido descrita como un fenómeno esencial en la progresión patológica de ALI (Chopra M et al. Actué lung injury: apoptosis and signaling mechanisms 2009; 234 (4): 361-371).

En este sentido, la solicitud internacional WO 2009111625 A3 describe otras composiciones farmacéuticas que se utilizan en métodos para inhibir la apoptosis de las células epiteliales del pulmón lesionado o dañado para el tratamiento de la lesión pulmonar aguda y la fibrosis pulmonar consiguiente; y la solicitud JP2006292718 A describe un kit de marcadores de detección de la fibrosis pulmonar idiopática que incluye un anticuerpo anti-inhibidor Bax.

Dependiendo de la naturaleza de la lesión, los mecanismos de reparación pulmonar son iniciados... [Seguir leyendo]

1. Compuestos ciclopentenonas de fórmulas (I) o (II)

L \fl

r \

2.

3.

4. 15

donde R, R1 y R2son independientemente H o una cadena alquílica sustituida o no sustituida.

Compuestos ciclopentenonas según la reivindicación 1, caracterizados por que R es metilo o etilo.

Compuestos ciclopentenonas según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por que R1 es H, metilo, bencilo, tolilo o dimetiléster. Compuestos ciclopentenonas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que R2 es H, metilo o bencilo.

Procedimiento de obtención de los compuestos ciclopentenonas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende hacer reaccionar 1,3- ciclopentanodiona con piruvato de metilo en presencia de trialquilamina como catalizador en un disolvente orgánico, según la reacción:

O

c.

o

fe

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por que dicha trialquilamina es trietilamina.

7. Un procedimiento según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado por que dicho disolvente orgánico es diclorometano, tolueno o metanol, o sus mezclas.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado por que dicha reacción se realiza durante al menos 24 h a temperatura ambiente.

9. Uso de un compuesto ciclopentenona según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que cursa con procesos apoptóticos y fibróticos celulares.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado por que dichos procesos apoptóticos y fibróticos se producen de forma simultánea a una sepsis.

11. Uso según una de las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado por que dicha sepsis comprende bacterias E. coli.

12. Compuesto ciclopentenona según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que cursa con procesos apoptóticos y fibróticos celulares.

13. Un compuesto para uso según la reivindicación 12, en que dichos procesos inflamatorios, apoptóticos y fibróticos se producen en presencia de una sepsis.

14. Un compuesto para uso según la reivindicación 13, en que dicha sepsis comprende bacterias E. coli.

15. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto ciclopentenona según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que cursa con procesos apoptóticos y fibróticos celulares.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde dicha enfermedad está seleccionada entre el grupo compuesto por una sepsis, una enfermedad pulmonar aguda inducida por sepsis, el síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico y peritonitis séptica.

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde dicha

enfermedad está seleccionada entre el grupo compuesto por una sepsis, una enfermedad pulmonar aguda inducida por sepsis y el síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde dicha

enfermedad es un trauma o un daño tisular.

19. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéutico, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que cursa con procesos

apoptóticos y fibróticos celulares.

20. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizada por que se administra por vía intravenosa.

21. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizada por que se administra por vía oral, muscular y/o

intramuscular.

22. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizada porque se presenta en una unidad de dosificación.

Figura 1