Métodos para tratar la enfermedad hepática.

Un inhibidor de ASK1 para su uso en combinación con un agonista de FXR en un método para tratar y/o prevenir la esteatohepatitis no alcohólica (NASH),



en el que el inhibidor de ASK1 es un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, oxo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, -NO2, R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6-C(O)-O-R6, C(O)-N(R)6) (R7), -OC(O)-N(R6) (R7), -S-R6, -S(=O) -R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6) (R7), -S(=O)2-O6, -N(R6) (R7), - N(R6) -C(O)-R7, -N(R6) -C(O)-O-R7, -N(R6) -C(O)-N(R)6) (R7), -N(R6) -S(=O)2-R6, -CN, y -O-R6 y en la que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo y halo; en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C15, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, -CN, alcoxi inferior, -CF3, arilo y heteroarilo; o

R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;

R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi o alquilo opcionalmente sustituido con halo;

R3 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, oxo, -NO2, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, -O-R6, -OC( O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)- R7, -N(R6)-C(O)-O- R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(=O)2-R7, en el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de halo, oxo, -NO2, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)- N(R)6)(R7), -CN, -O-R6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; con la condición de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluya al menos un átomo de nitrógeno del anillo;

X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en la que cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NO2, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, -O-R6, - S-R6, -N(R6) (R7), -S(=O) -R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6) (R7), -S(=O)2-O6, -N(R6) -C(O)-R7, -N(R6) -C(O)-O-R7, -N(R6) -C(O)-N(R)6) (R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R)6) (R7), o -N(R6) -S(=O)2-R7, en la que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está además opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de halo, oxo, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R6) (R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R)6) (R7), -CN, -O-R6; o X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar arilo fusionado opcionalmente sustituido o heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido; y

con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea C(R4); al menos dos de X5, X6, X7y X8 sean C(R4); y al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 sea N;

o una sal, isómero, o una mezcla farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2015/051529.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WATKINS,William J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/42 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxazoles.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.

PDF original: ES-2731602_T3.pdf

 

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