Agente fototerapéutico para usar en un método de tratamiento de la onicomicosis.

Agente fototerapéutico para usar en un método de tratamiento de la onicomicosis

Solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con número de serie 61/683, 758, titulada Method of treating onychomycosis, presentada el 16 de agosto de 2012.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al tratamiento de trastornos de las uñas de las manos y las uñas de los pies, conocidos como onicomicosis.

Antecedentes de la Invención

Las uñas son estructuras únicas que se encuentran en los dedos de las manos y los pies. El aparato de la uña consiste en una lámina ungueal y su tejido blando asociado (el pliegue ungueal proximal, la matriz, el lecho ungueal y el hiponiquio) . En el uso común, los términos "uñas de las manos" y "uñas de los pies" se refieren a la lámina ungueal.

La lámina ungueal es una estructura de piel única. Se compone principalmente de proteínas altamente filamentosas, conocidas como queratina, incrustadas en una matriz amoría. La lámina ungueal difiere de la piel ordinaria de muchas maneras. Además de ser mucho más dura que la piel normal, la lámina ungueal también tiene un contenido de lípidos mucho más bajo, un mayor contenido de queratina, más enlaces disulfuro y una capacidad mucho menor de absorber agua. Debido a la estructura única de las uñas, estas presentan problemas únicos para el médico que trata sus trastornos.

La onicomicosis es un trastorno frecuente de las uñas. Es causada por una infección de la lámina ungueal y las estructuras asociadas por hongos o levaduras. Muy a menudo, la onicomicosis es causada por una infección de hongos dermatofitos del género Tinea. La onicomicosis produce un engrosamiento y decoloración de las uñas que pueden volverse rompibles.

La onicomicosis rara vez, si alguna, es potencialmente mortal. Puede ser dolorosa y usualmente es muy desagradable y causa mucha vergüenza para el paciente, especialmente cuando las uñas de los dedos de las manos están involucradas.

Existen varios tratamientos para la onicomicosis, ninguno de los cuales es altamente efectivo.

A veces se usa una laca de uñas con ciclopirox al 8 % (similar al esmalte de uñas) para tratar la onicomicosis. Vendido bajo la marca Penlac, este producto debe aplicarse a las uñas afectadas todos los días durante casi un año. Esto resulta en una eliminación clínica y micológica completa en menos de una cuarta parte de los casos.

El clorhidrato de terbinafina oral se vende bajo la marca Lamisil y se usa para tratar la onicomicosis. La terbinafina debe tomarse todos los días durante tres meses para tener éxito en el tratamiento de la onicomicosis de las uñas de los pies. Debido a que se administra por vía oral, la terapia con terbinafina para la onicomicosis está sujeta a una variedad de eventos adversos no relacionados con el sitio de tratamiento, incluidos trastornos gastrointestinales, erupciones cutáneas, alteraciones del sentido del gusto y trastornos hepáticos. Un curso completo de tratamiento con terbinafina resulta en la eliminación completa en solo una minoría de los casos.

En los muchos casos que no responden a la terapia farmacológica tópica o sistémica, el único tratamiento restante para la onicomicosis es la extracción quirúrgica o química de la lámina ungueal los que expone el lecho ungueal. Los antifúngicos tópicos se aplican luego al lecho ungueal expuesto mientras se permite que la lámina ungueal vuelva a crecer, un proceso que lleva aproximadamente un año en el caso de las uñas de los pies.

La terapia fotodinámica (PDT) es un método terapéutico establecido para ciertos trastornos. La PDT se caracteriza por el uso de (1) un agente fototerapéutico y (2) luz. El agente fototerapéutico se aplica o se proporciona al tejido u órgano de interés. La luz se usa para causar una fotorreacción (tal como la fotoexcitación) en el agente fototerapéutico, o en un metabolito del agente fototerapéutico, o en un compuesto producido en respuesta a la presencia del agente fototerapéutico (la reacción de activación) . Esta reacción resulta en un efecto terapéutico.

Los primeros agentes fototerapéuticos incluían porfirinas tales como la hematoporfirina IX, el derivado de hematoporfirina u otras moléculas similares, incluida la Fotofrina II.

El trabajo pionero de Kennedy y Pottier resultó en el descubrimiento del uso del ácido aminolevulínico (ALA) como un agente fototerapéutico. El ALA es un precursor de una molécula natural: protoporfirina IX. Exponer la piel a la luz activa la protoporfirina IX en la piel. Es decir, la luz excita o provoca una reacción en la molécula de protoporfirina IX que resulta en la formación de radicales libres reactivos. La protoporfirina IX natural puede activarse por exposición a la luz, pero ocurre en cantidades demasiado pequeñas como para causar algún efecto importante en el tejido normal. Al administrar ALA exógeno, se puede hacer que las células y los tejidos produzcan cantidades mucho mayores de protoporfirina IX.

Las altas concentraciones resultantes de protoporfirina IX pueden resultar en la generación de cantidades fatales de radicales libres en las células/tejidos dianas cuando la exposición a la luz activa la protoporfirina IX.

Kennedy y Pottier descubrieron que la producción de protoporfirina IX inducida por ALA hizo posible el uso de la PDT en el tratamiento de varios trastornos de tejidos metabólicamente activos. Esta tecnología se ha usado en el exitoso producto comercial Levulan®, producido por Dusa Pharmaceuticals, y que ha sido aprobado por la FDA de EE.UU. para el tratamiento de las queratosis actínicas.

Kennedy y sus colaboradores creían que la PDT basada en ALA podría usarse para tratar el acné, aunque no informaron ninguna resolución clínica del acné por este método. Ver la Patente de Estados Unidos núm. 5, 955, 490. Además, informaron que la capacidad de la luz para excitar específicamente la protoporfirina IX en las lesiones de acné desapareció en 24 horas.

Otros trabajadores en este campo trataron de emplear la PDT basada en ALA en el tratamiento del acné. Ver, la Patente de Estados Unidos núm. 6, 897, 238 de Anderson. Anderson usó la PDT basada en ALA para tratar el acné en un pequeño grupo de pacientes y enseñó que la luz debe aplicarse a la piel dentro de una a 12 horas después de la aplicación de ALA en la piel que contiene lesiones de acné, preferentemente aproximadamente tres horas después de la aplicación de ALA.

El uso de Anderson de un período de espera de 1 a 12 horas, y preferentemente un período de espera de tres horas entre la aplicación de ALA y la exposición a la luz, fue consistente con lo que para entonces era el cronograma generalmente aceptado del metabolismo de ALA y la producción de protoporfirina IX. La investigación realizada por Kennedy y Pottier mostró que el ALA se metabolizó en la piel del ratón para resultar en una concentración pico de protoporfirina IX en aproximadamente seis horas, con los niveles de protoporfirina que vuelven a la línea basal cercana al pretratamiento en aproximadamente 18 horas. Pottier y otros, Photochemistr y and Photobiology, vol. 44, núm. 5, pp. 679-87 (1986) .

Se pensó que la PDT basada en ALA tenía la capacidad de tratar infecciones dermatofíticas. Kennedy y Pottier informaron el uso de la PDT basada en ALA para tratar la onicomicosis de las uñas de los pies en la Patente de Estados Unidos Núm.

6, 710, 066. Se aplicó ALA a la uña y la uña se expuso a luz fotoactivadora cuatro horas más tarde. Si bien informaron éxito en la resolución de la infección por hongos, también informaron que la PDT basada en ALA causó enrojecimiento y edema (hinchazón) . La experiencia subsecuente con esta técnica ha demostrado que el edema causado por el tratamiento con la PDT basada en ^{A l a} de la onicomicosis puede ser doloroso y grave. En algunos casos, la hinchazón es tan grande que restringe el flujo de sangre al dedo del pie lo que causa gangrena, que requiere la amputación del dedo del pie. La reducción de la dosis de ALA para evitar la hinchazón peligrosa del dedo del pie y la restricción del flujo de sangre resulta en la pérdida de efectividad del tratamiento.

Sigue existiendo una gran necesidad de un tratamiento altamente efectivo y seguro de la onicomicosis.

Resumen de la invención

Se ha descubierto que la PDT basada en ALA se puede usar para tratar la onicomicosis de una manera segura y efectiva. La presente invención proporciona un agente fototerapéutico...