VEGF para utilizar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Utilización de VEGF para la fabricación de un medicamento para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso en un paciente que padece de la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central;

en la que la enfermedad o trastorno del sistema nervioso se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurodegenerativos, trastornos de los neurocitoblastos, trastornos de las células progenitoras neurales, trastornos isquémicos, traumas neurológicos, trastornos afectivos, trastornos neuropsiquiátricos, trastornos del conocimiento y la memoria, enfermedad de Parkinson y trastornos parkinsonianos, enfermedad de Hungtinton, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia espinal, ictus isquémico, lesión de la médula espinal, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con cáncer, esquizofrenia y otras psicosis, depresión, depresión/trastorno bipolar, síndromes/trastornos de ansiedad, fobias, estrés y síndromes relacionados, trastornos de la función cognitiva, agresión, drogodependencia y alcoholismo, síndromes del comportamiento obsesivo compulsivo, trastorno estacional del humor, trastorno de personalidad límite, parálisis cerebral, drogas relacionadas con el estilo de vida, demencia multiinfarto, demencia de cuerpos de Lewy, demencia geriátrica/relacionada con la edad, epilepsia y lesión relacionada con epilepsia, lesión de la médula espinal, lesión cerebral, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con trauma, lesión del tejido cerebral/de la médula espinal relacionada con tratamiento contra el cáncer, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con infección e inflamación, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con toxina ambiental, esclerosis múltiple, autismo, trastornos por déficit de atención, narcolepsia y trastornos del sueño;

y en la que tras la administración, el VEGF induce la proliferación o diferenciación in situ de un neurocitoblasto o una célula progenitora neural localizados en el tejido neural de dicho paciente.

VEGF para utilizar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central 5 Campo de la invención

[0001] La invención se refiere de forma general a la estimulación ejercida sobre los neurocitoblastos y las células progenitoras neurales para producir progenie que pueda sustituir las neuronas dañadas o desaparecidas. En el presente documento se describen procedimientos de exposición de un paciente que sufre un trastorno a un

reactivo que regula la proliferación, migración, diferenciación y supervivencia de las células del sistema nervioso central mediante la modulación de la señalización de PDGF o VEGF. Estos procedimientos son útiles para reducir al menos un síntoma del trastorno.

[0002] El sistema nervioso de los mamíferos comprende un sistema nervioso periférico (SNP) y un sistema 15 nervioso central (SNC, que comprende el cerebro y la médula espinal), y está compuesto por dos tipos principales

de células; las neuronas y las células gliales. Las células gliales rellenan los huecos entre las neuronas, nutriéndolas y modulando su función. Algunas células gliales, tales como las células de Schwann en el SNP y los oligodendrocitos en el SNC, también están provistos de una vaina de mielina que rodea los procesos neurales. La vaina de mielina permite una conducción rápida a lo largo de la neurona. En el sistema nervioso periférico, los 20 axones de múltiples neuronas pueden enredarse a fin de formar una fibra nerviosa. Esta, a su vez, puede combinarse en fascículos o haces.

[0003] Se ha establecido que los neurocitoblastos (NSC) existen en el cerebro del mamífero adulto. Este hecho es de particular importancia ya que se pensaba que el cerebro adulto tenía una capacidad regenerativa muy

limitada. Se añaden continuamente nuevas neuronas a regiones específicas del SNC del mamífero adulto. Estas neuronas se derivan de citoblastos histoespecíficos que se originan a partir de la capa ependimaria en la pared ventricular lateral (Johansson y col., Cell 96: 25 - 34 (1999)). Las células ependimarias son el origen de células proliferativas en la zona subventricular de la pared ventricular, que a su vez forman los neuroblastos. Tras la migración y la diferenciación, los neuroblastos generan neuronas. Los NSC existen también en el giro dentado del 30 hipocampo (Gould y col., Biol. Psychiatry 48: 715 - 720 (2000)). Recientemente se ha demostrado que el ventrículo lateral humano y el hipocampo también albergan células capaces de generar neuronas y glía (Johansson y col., Exp Cell Research 253: 733 - 736 (1999)). El uso de citoblastos derivados de adulto para la reparación del tejido puede ayudar a superar los problemas éticos de la investigación con células embriónicas.

[0004] El papel de los citoblastos en el adulto es sustituir las células que se han perdido por muerte celular natural, lesión o enfermedad. La característica de identificación de un citoblasto es su capacidad para presentar autorrenovación o generar más de sí misma y, por tanto, la definición más sencilla de un citoblasto sería la de una célula con la capacidad de automantenimiento. Una definición más restrictiva de un citoblasto la proporcionan Potten y Loeffler (Development, 110: 1001, 1990), que han definido los citoblastos como "células indiferenciadas capaces 40 de a) proliferación, b) automantenimiento, c) la producción de un gran número de progenie funcional diferenciada, d) regeneración del tejido después de lesión y e) una flexibilidad en el uso de estas opciones".

[0005] Los trastornos del SNC abarcan numerosas afecciones, tales como, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, Alzheimer y Parkinson), lesión cerebral aguda (por ejemplo, ictus, traumatismo craneoencefálico,

parálisis cerebral) y un gran número de disfunciones del SNC (por ejemplo, depresión, epilepsia, y esquizofrenia). La degeneración en una región del cerebro conocida como ganglio basal puede conducir a enfermedades con diversos síntomas cognitivos y motores, dependiendo de la localización exacta. El ganglio basal consta de muchas regiones separadas, que incluyen el cuerpo estriado (que consta del cuerpo caudado y el putamen), el globo pálido, la sustancia negra, sustancia innominada, globo pálido ventral, núcleo basal de Meynert, área tegmental ventral y el 50 núcleo subtalámico. Muchos déficits motores son un resultado de la degeneración neuronal en el ganglio basal. La corea de Huntington está asociada con la degeneración de las neuronas en el cuerpo estriado, que conduce a movimientos producidos por espasmos musculares involuntarios. La degeneración de una pequeña región denominada el núcleo subtalámico está asociada con movimientos violentos de lanzamiento de las extremidades en una dolencia denominada balismo, mientras que la degeneración en el putamen y el globo pálido está asociada con 55 una dolencia manifestada por movimientos con lentas contorsiones o atetosis. Se pueden producir otras formas de afecciones neurológicas como resultado de la degeneración neuronal, tales como parálisis cerebral, o como resultado de trauma en el SNC, tal como ictus y epilepsia.

[0006] Otro ejemplo es la enfermedad de Parkinson, que es una enfermedad neurodegenerativa crónica que

afecta particularmente a las neuronas de la pars compacta de la sustancia negra y sus proyecciones nigroestriadas. Aunque la enfermedad de Parkinson se considera una enfermedad multisistémica, es principalmente un trastorno del movimiento producido por una degeneración continua duradera de las neuronas dopaminérgicas que se localizan en la pars compacta de la sustancia negra mesencefálica.

[0007] La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por temblores, hlpocinesia, rigidez y posturas anormales como los síntomas visibles principales. Los temblores en la EA son de tipo en reposo, debido a que se producen cuando los músculos están en estado de relajación. Su característica patológica principal es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas que tienen sus cuerpos celulares en la sustancia negra, y sus

terminales en proyección hacia el neoestriado. La dopamina se agota significativamente de esta manera en el neoestriado de los pacientes con EP. Los cambios en la sustancia negra y el complejo neoestriatal están relacionados con los temblores que se observan en la EP. Los complejos que dañan el sistema dopaminérgico nigroestriatal y producen hipocinesia, rigidez y temblores tienen el potencial de utilizarse como modelos para estudiar la EP. Agentes químicos tales como 1-met¡l-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y 6-hidroxidopamina (6- 15 OHDA) dañan las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales y se utilizan ampliamente para inducir los síntomas de la EP. La eficacia de estos compuestos se basa en su capacidad para producir daño significativo al sistema dopaminérgico nigroestriatal. Los niveles de los síntomas son aparentemente dependientes del grado de daño nigroestriatal, que es algo difícil de controlar. Como resultado, los síntomas producidos por estos agentes son predominantemente rigidez, hipocinesia y movimientos que no son ya consistentes. El temblor, el síntoma más 20 conspicuo de la EP no es un rasgo característico de los modelos de la MPTP y la 6-OHDA.

[0008] La levodopa ha sido históricamente la medicación de elección en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, las preparaciones de levodopa actualmente disponibles son eficaces solo durante un periodo de tiempo relativamente corto y pueden ser incluso perjudiciales en determinadas condiciones. La

administración de levodopa es especialmente satisfactoria durante las etapas iniciales de la enfermedad. Los efectos adversos de la levodopa, tales como discinesias y alucinaciones que se producen en las etapas iniciales de la enfermedad son dependientes de la dosis. Estos efectos adversos se atribuyen a la hipersensibilidad de los receptores dopamlnérgicos estriatales denervados a la dopamina exógena. En las últimas etapas de la enfermedad, aparecen tipos adicionales de efectos adversos, ya que la respuesta a la levodopa llega a ser ¡mpredecible, 30 fluctuante y la duración de la respuesta es reducida.

[0009] Para curar la enfermedad de Parkinson, se debe desarrollar bien un procedimiento de injerto de tejidos neurales para restaurar la inervación del cuerpo estriado respecto a la dopamina o una intervención farmacológica que evite la degeneración neural y estimule la renovación de las células de la sustancia negra. Recientemente, se ha

aplicado el trasplante de neuronas dopaminérgicas embriónicas con grados variables de éxito (Piccini y col., Ann. Neurol. 48: 689 - 695 (2000); Freed y col., New Engl. J. Med. 344: 710 - 719 (2001)). Sin embargo, aunque las soluciones... [Seguir leyendo]

1. Utilización de VEGF para la fabricación de un medicamento para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso en un paciente que padece de la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central;

en la que la enfermedad o trastorno del sistema nervioso se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurodegenerativos, trastornos de los neurocitoblastos, trastornos de las células progenitoras neurales, trastornos isquémicos, traumas neurológicos, trastornos afectivos, trastornos neuropsiquiátricos, trastornos del conocimiento y la memoria, enfermedad de Parkinson y trastornos parkinsonianos, enfermedad de Hungtinton, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia espinal, ictus isquémico, lesión de la médula espinal, lesión 10 cerebral/de la médula espinal relacionada con cáncer, esquizofrenia y otras psicosis, depresión, depresión/trastorno bipolar, síndromes/trastornos de ansiedad, fobias, estrés y síndromes relacionados, trastornos de la función cognitiva, agresión, drogodependencia y alcoholismo, síndromes del comportamiento obsesivo compulsivo, trastorno estacional del humor, trastorno de personalidad límite, parálisis cerebral, drogas relacionadas con el estilo de vida, demencia multiinfarto, demencia de cuerpos de Lewy, demencia geriátrica/relacionada con la edad, epilepsia y 15 lesión relacionada con epilepsia, lesión de la médula espinal, lesión cerebral, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con trauma, lesión del tejido cerebral/de la médula espinal relacionada con tratamiento contra el cáncer, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con infección e inflamación, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con toxina ambiental, esclerosis múltiple, autismo, trastornos por déficit de atención, narcolepsia y trastornos del sueño;

y en la que tras la administración, el VEGF induce la proliferación o diferenciación in situ de un neurocitoblasto o una célula progenltora neural localizados en el tejido neural de dicho paciente.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el VEGF se administra en una cantidad de 0,001 ng/kg/día a 10 mg/kg/día, preferiblemente se administra en una cantidad de 0,01 ng/kg/día a 5 mg/kg/día, más preferiblemente se

administra en una cantidad de 0,1 ng/kg/día a 1 mg/kg/día, y lo más preferiblemente, se administra en una cantidad de 0,1 ng/kg/día a 1 pg/kg/día.

3. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el VEGF se administra mediante inyección, se administra por la mucosa bucal, nasal o rectal, o se administra a través de fusión de péptidos o liberación de micelas.

4. Utilización, según la reivindicación 3, en la que la inyección se administra por vía subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intracerebroventricular, ¡ntraparenquimal, intratecal o intracraneal.

5. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el VEGF se selecciona del grupo que consiste en VEGF-A, VEGF- 35 B, VEGF-C y VEGF-D y la actividad es la proliferación o supervivencia; preferiblemente, en la que VEGF-A es

VEGF-A165 o VEGF-A121.

6. Utilización, según la reivindicación 1, en la que la enfermedad o trastorno del sistema nervioso es esclerosis lateral amiotrófica.

7. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el medicamento comprende además un potenciador de la permeabilidad de la pared ventricular.

8. Utilización, según la reivindicación 7, en la que el potenciador de la permeabilidad de la pared ventricular se 45 administra antes, durante o después de la administración del VEGF.

9. Utilización, según la reivindicación 8, en la que el potenciador de la permeabilidad de la pared ventricular y el VEGF o agonista de VEGF se premezclan con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Utilización, según la reivindicación 7, en el que el medicamento comprende además uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en mitógenos de células madre, factores de supervivencia, agentes preventivos del linaje glial, agentes antiapoptóticos, medicamentos antiestrés, neuroprotectores, antipirógenos y una combinación de los mismos.

11. VEGF para utilizar en el alivio de un síntoma de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso en un paciente que padece de la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central;

en el que la enfermedad o trastorno del sistema nervioso se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurodegenerativos, trastornos de los neurocitoblastos, trastornos de las células progenitoras neurales, trastornos isquémicos, traumas neurológicos, trastornos afectivos, trastornos neuropsiquiátricos, trastornos del conocimiento y

la memoria, enfermedad de Parkinson y trastornos parkinsonianos, enfermedad de Hungtinton, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia espinal, ictus Isquémico, lesión de la médula espinal, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con cáncer, esquizofrenia y otras psicosis, depresión, depresión/trastorno bipolar, síndromes/trastornos de ansiedad, fobias, estrés y síndromes relacionados, trastornos de la función 5 cognitiva, agresión, drogodependencia y alcoholismo, síndromes del comportamiento obsesivo compulsivo, trastorno estacional del humor, trastorno de personalidad límite, parálisis cerebral, drogas relacionadas con el estilo de vida, demencia multiinfarto, demencia de cuerpos de Lewy, demencia geriátrica/relacionada con la edad, epilepsia y lesión relacionada con epilepsia, lesión de la médula espinal, lesión cerebral, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con trauma, lesión del tejido cerebral/de la médula espinal relacionada con tratamiento contra el cáncer, 10 lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con infección e inflamación, lesión cerebral/de la médula espinal relacionada con toxina ambiental, esclerosis múltiple, autismo, trastornos por déficit de atención, narcolepsia y trastornos del sueño;

y en el que tras la administración, el VEGF induce la proliferación o diferenciación in situ de un neurocitoblasto o una célula progenltora neural localizados en el tejido neural de dicho paciente.