Vacuna para la profilaxis o el tratamiento de una patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno.

Una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis que carece de la citotoxina traqueal (TCT),

la toxina pertussis (PTX) y la toxina dermonecrótica (DNT) para uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno.

Vacuna para la profilaxis o el tratamiento de una patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno Campo de la invención

La presente invención se refiere a una vacuna para la profilaxis o el tratamiento de una patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno.

Antecedentes de la invención

La patogénesis del asma alérgica sigue sin estar clara, sin embargo, los conocimientos actuales implican la expansión de linfocitos Th2 CD4+, y un deterioro de la tolerancia a alérgenos ambientales que de otro modo son inocuos (Romagnani et al. J Allergy Clin Immunol 24; 113(3):395-4). Una predisposición genética, junto con influencias ambientales parece que afectan a la supresión regular de respuestas mediadas porTh2. Se ha planteado la hipótesis de que anormalidades en la maduración del pulmón durante el desarrollo fetal y neonatal pueden hacer que las vías respiratorias sean más susceptibles a los alérgenos ambientales, favoreciendo una polarización hacia el fenotipo Th2 y, por lo tanto, predisponiendo al individuo a una atopía y asma. La producción de origen alérgico de IL-4, IL- 5 e IL-13 es típica de patologías alérgicas y la secreción de citocinas Th2 de este tipo inicia el cambio de clase de isotipo de linfocitos B a IgE, aumenta la producción de mucosidad y el reclutamiento de eosinófilos hacia las vías respiratorias. Ya que los linfocitos Th2 CD4+ representan un tipo celular de coordinación en algunas alergias, se sugirió que la inducción de respuestas neutralizantes podría impedir el desarrollo posterior de una enfermedad atópica. De acuerdo con esta modificación de la hipótesis de la higiene de Strachan (Romagnani et al. Int Arch Allergy Immunol 1992; 98(4): 279-85), una exposición microbiana puede activar las vías inmunitarias innatas que alteran las respuestas de Th 1, Th2 y Treg. Esto da como resultado la supresión de la expansión de linfocitos T cooperadores Th2, y la consiguiente inhibición del cambio de isotipo a IgE. Sin embargo, varios estudios han sugerido que las infecciones víricas y bacterianas tienen un papel en el agravamiento de la enfermedad respiratoria. Por ejemplo, el virus sincitial respiratorio y la infección con Bordetella pertussis virulenta que induce Th1 (Ennis et al. Clin Exp Allergy 24; 34(9): 1488-1497) agravan la inflamación alérgica en modelos animales. B. pertussis Gram negativa causa la tos ferina, una enfermedad respiratoria grave responsable de una morbilidad y mortalidad infantil significativas a nivel mundial. Aunque las inmunizaciones, ya sea con vacunas a base de células enteras muertas (Pe) o vacunas más recientes con subunidades acelulares (Pa) han tenido éxito, se ha informado de un resurgimiento de la enfermedad en adultos jóvenes (Das P. Lancet Infect Dis 22; 2(6):322). Típicamente, B. pertussis no afecta de forma aguda a este grupo de edad; sin embargo, los adultos infectados pueden actuar como reservorio, y aumentar la probabilidad de que los infantes contraigan la enfermedad antes de la vacunación. La mayoría de los regímenes de vacunación actuales requieren tres dosis, comenzando a los 2 meses de edad, siendo necesarios 6 meses para tener una protección óptima. Por lo tanto, existe una necesidad de vacunas que induzcan una protección fuerte contra B. pertussis en los recién nacidos.

Una infección con B. pertussis virulenta agrava la patología de las vías respiratorias en un modelo murino de inflamación originada por un alérgeno, a pesar de la inducción de inmunidad de tipo Th1 (Ennis et al. Clin Exp Allergy 24; 34(9): 1488-1497). Las vacunas Pa que inducen Th2 protegen contra un agravamiento del asma alérgica inducida por B. pertussis, pero inducen IL-13, tanto a nivel sistémico como local (Ennis et al. Clin Diagn Lab Immunol 25; 12(3):49-17). Por el contrario, la inmunización sistémica con Pe que induce Th1 inhibe la capacidad de respuesta alérgica de las vías respiratorias (Mills et al. Dev Biol Stand. 1998; 95:31-41), lo que sugiere que la protección frente a una patología originada por un alérgeno no es simplemente una modulación de las respuestas Th1/Th2, sino que está asociada con el grado de lesión de las vías respiratorias en el momento del cebado, de manera que el cebado con el alérgeno a través de las vías del tracto respiratorio durante el deterioro de la unidad mesenquimática epitelial de las vías aéreas, puede ser un factor más significativo que la polarización Th1/Th2/Treg.

Recientemente, se ha desarrollado una vacuna viva atenuada de forma genética contra B. pertussis, BPZE1, como una vacuna neonatal candidata contra la tos ferina (Mielcarek et al. PLoS Pathog 26; 2(7):e65). Esta cepa de B. pertussis viva recombinante induce fuertes respuestas inmunes locales y sistémicas después de una administración ¡ntranasal. La administración a través de la vía nasal imita una infección natural y se espera que promueva una inmunidad de larga duración en niños a partir de 1 mes de edad (Mascart et al. J Immunology 23; 17(1): 154-9). Tres factores de virulencia han sido objeto de atenuación; la toxina pertussis, la citotoxina traqueal y la toxina der- monecrótica. Con el uso de intercambio alélico, los genes que codificaban estas toxinas se delecionaron o se reemplazaron con análogos inactivados genéticamente con el fin de inducir una protección, sin la patología grave asociada con la infección de tipo silvestre. Sin embargo, no se conoce cómo influye la administración de BPZE1 sobre el cebado con un alérgeno externo y la patología inducida con alérgenos.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis que carece de la citotoxina traqueal (TCT), la toxina pertussis (PTX) y la toxina dermonecrótica (DNT) para la profilaxis o el tratamiento de una patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno.

En esta memoria se describe un método para la profilaxis o el tratamiento de una patología de las vías respiratorias

originada por un alérgeno en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis, en donde dicha vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis carece de la citotoxina traqueal (TCT), la toxina pertussis (PTX) y la toxina dermonecrótica (DNT).

La presente invención también se refiere al uso de una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis, que carece de la citotoxina traqueal (TCT), la toxina pertussis (PTX) y la toxina dermonecrótica (DNT), en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno.

Descripción detallada de la invención

Ejemplos de una patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno son el asma alérgica, la fiebre del heno, las enfermedades pulmonares intersticiales que incluyen la fibrosis pulmonar.

Las enfermedades pulmonares intersticiales que incluyen la fibrosis pulmonar, pueden estar causadas por exposiciones ocupacionales o ambientales. Sin desear estar ligado a la teoría, una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis que carece de TCT, PTX y DNT reduciría el daño de las vías respiratorias y la remodelación durante un período de exposición ambiental (al agente desencadenante de las enfermedades pulmonares intersticiales), y también protegería contra el agravamiento de la fibrosis pulmonar debido a B. pertussis virulenta.

Por "sujeto" se entiende un ser humano. Normalmente, el sujeto es un recién nacido, un infante o un adulto.

Las vacunas vivas atenuadas contra Bordetella pertussis que carecen de citotoxina traqueal (TCT), toxina pertussis (PTX) y toxina dermonecrótica (DNT) se han descrito en el documento W27/14451 y en Mielcarek et al. (PLoS Pathog 26; 2(7):e65).

Avances recientes en la comprensión de la virulencia de B. pertussis a nivel molecular han permitido diseñar de forma racional una estrategia para la atenuación, eliminando o alterando genes que están involucrados en la patogénesis de la tos ferina. Tres factores de virulencia se utilizaron como diana genética: la citotoxina traqueal (TCT), la toxina pertussis (PTX) y la toxina dermonecrótica (DNT).

La TCT es responsable de la destrucción de las células ciliadas en la tráquea de hospedadores infectados y por lo tanto puede estar implicada en el síndrome de la tos. La TCT es un producto de degradación de peptidoglicano en la pared celular de bacterias Gram negativas, que generalmente es internalizado en el citosol a través de la proteína transportadora de AmpG para ser utilizado de nuevo durante la biosíntesis de la pared celular. AmpG de B. pertussis no es capaz de internalizar los productos de degradación de... [Seguir leyendo]

1. Una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis que carece de la citotoxina traqueal (TCT), la toxina pertussis (PTX) y la toxina dermonecrótica (DNT) para uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno.

2. Una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis según la reivindicación 1 para el uso definido en la

reivindicación 1, en donde la patología de las vías respiratorias originada por un alérgeno se selecciona a partir del grupo que consiste en asma alérgica, fiebre del heno y enfermedades pulmonares intersticiales.

3. Una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis según la reivindicación 1 o 2 para el uso definido en dichas reivindicaciones, en donde el sujeto es un recién nacido o un infante.

4. Una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3

para el uso definido en dichas reivindicaciones, en donde la vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis es la cepa de Bordetella pertussis depositada con el número de orden CNCM I-3585.

5. Una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso definido en dichas reivindicaciones, en donde la vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis es

portadora de un antígeno heterólogo.

6. Una vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso definido en dichas reivindicaciones, en donde la vacuna viva atenuada contra Bordetella pertussis se administra mediante administración nasal o mediante inhalación.