Uso de un modulador de quinasa de tipo receptor para el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón.

Un compuesto o composición que comprende un compuesto para su uso en el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón (EPR) en un mamífero en donde el compuesto tiene la fórmula**Fórmula**

Uso de un modulador de quinasa de tipo receptor para el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón Antecedentes de la invención Campo de la invención Esta descripción se refiere a compuestos para la modulación de múltiples actividades enzimáticas de la proteína quinasa para afectar a actividades celulares tales como la proliferación, la diferenciación y la muerte celular programada. Específicamente, la descripción se refiere a quinazolinas que inhiben, regulan y/o modulan un conjunto de enzimas quinasa y a las rutas de transducción de señales del receptor relacionadas con los cambios en las actividades celulares como se menciona anteriormente, a las composiciones que contienen estos compuestos, y a los métodos de utilización de los mismos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de quinasa. La invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de quinasa tal como se especifica en las reivindicaciones que regula a la baja un grupo único de quinasas activas en el progreso de la enfermedad poliquística del riñón (EPR) para el tratamiento de la EPR. La materia que no está abarcada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención reivindicada.

Compendio de la técnica relacionada El desarrollo de la terapia dirigida se centró inicialmente en la búsqueda de fármacos que pudieran dirigirse específicamente a una enzima quinasa seleccionada esencial para la proliferación celular en el cáncer. El propósito de la búsqueda de selectividad fue tratar de limitar la toxicidad. Este enfoque en general no tuvo éxito porque era difícil lograr la inhibición de la quinasa diana sola debido a la "superposición" y a la homología de los dominios quinasa activos de las 540 quinasas conocidas. En segundo lugar, está cada vez más claro que el direccionamiento orientado da como resultado la selección de células capaces de eludir cualquier punto de la inhibición individual en una ruta. El pensamiento actual se inclina hacia el direccionamiento a múltiples sitios en vías únicas o múltiples. Esta observación, aprendida de la experiencia en oncología se puede aplicar a otras enfermedades (como se describe a continuación) .

Las proteína quinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas, en particular, de los grupos hidroxi en los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple son asombrosas, influyendo en la diferenciación y la proliferación celulares. Prácticamente todos los aspectos de la vida celular dependen de un modo u otro de la actividad proteína quinasa. Además, la actividad anormal de la proteína quinasa se ha relacionado con una serie de trastornos, que van desde enfermedades que no ponen la vida en peligro tales como la psoriasis a enfermedades extremadamente virulentas tales como el glioblastoma (cáncer cerebral) .

Las proteína quinasas se pueden clasificar como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor tienen un dominio extracelular, uno transmembrana y uno intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no receptor son totalmente intracelulares.

Las tirosina quinasas de tipo receptor se componen de un gran número de receptores transmembrana con actividad biológica diversa. De hecho, se han identificado aproximadamente veinte subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina quinasa, denominada subfamilia HER, está compuesta por EGFR (HER1) , HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores identificados hasta el momento incluyen factor de crecimiento epitelial, TGF-alfa, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y herregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, e IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores de PDGF-alfa y -beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además, existe la familia FLK, que está compuesta por el receptor de dominio de inserción de quinasa (KDR) , la quinasa de hígado fetal-1 (FLK-1) , la quinasa de hígado fetal-4 (FLK-4) y la tirosina quinasa de tipo fms 1 (flt-1) . Las familias PDGF y FLK se consideran normalmente juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosina quinasas de tipo receptor, véase Plowman et al., 1994 DN&P 7 (6) : 334-339, que se incorpora a la presente como referencia para todos los propósitos.

Las tirosina quinasas de tipo no receptor también se componen de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK. Cada una de estas subfamilias está subdividida adicionalmente en diferentes receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. La subfamilia de enzimas Src se ha relacionado con la oncogénesis. Para una discusión más detallada de las tirosina quinasas de tipo no receptor, véase Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993) , que se incorpora a la presente como referencia para todos los propósitos.

La desregulación de la actividad enzimática de la proteína quinasa puede conducir a propiedades celulares alteradas, tales como el crecimiento celular descontrolado asociado con el cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización de quinasa alterada está implicada en otras numerosas enfermedades patológicas.

Estas incluyen, pero no se limitan a: trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, tanto las proteína quinasas receptoras como no receptoras son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña.

Un objetivo particularmente atractivo para el uso terapéutico de la modulación de quinasas se refiere a las indicaciones oncológicas. Por ejemplo, se ha demostrado con éxito la modulación de la actividad proteína quinasa para el tratamiento del cáncer con la aprobación de la FDA de Gleevec® (mesilato de imatinib, producido por Novartis Pharmaceutical Corporation de East Hanover, NJ) para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y cánceres del estroma gastrointestinal (CEGI) . El Gleevec es un inhibidor de quinasa c-Kit y Abl.

La modulación (particularmente la inhibición) de la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia tumorales (Matter A. 2001 Drug Disc. Technol 6: 1005-24) , es un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos de molécula pequeña. La terapia anti-angiogénica representa un enfoque potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con la vascularización desregulada, incluyendo la enfermedad de la arteria coronaria isquémica, la retinopatía diabética, la psoriasis y la artritis reumatoide. Asimismo, los agentes antiproliferativos celulares son deseables para ralentizar o detener el crecimiento de tumores.

La inhibición de EGF, VEGF y la transducción de señales de efrina evitará la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia tumorales (Matter A. 2001 Drug Disc. Technol. 6: 1005-24) . Los receptores de VEGF son dianas descritas anteriormente para la inhibición de moléculas pequeñas.

Los receptores Eph comprenden la familia más grande de tirosina quinasas receptoras y se dividen en dos grupos, EphA y EphB, basándose en su homología de secuencia. Los ligandos para los receptores Eph son las efrinas, que están ancladas a la membrana. Los ligandos efrina A se unen preferentemente a los receptores EphA mientras los ligandos efrina B se unen a receptores EphB. La unión de efrina a los receptores Eph provoca la autofosforilación del receptor y normalmente requiere una interacción célula-célula debido a que tanto el receptor como el ligando están unidos a la membrana.

La expresión en exceso de receptores Eph se ha relacionado con el aumento de la proliferación celular en una variedad de tumores (Zhou R 1998 Pharmacol Ther. 77:151-181; Kiyokawa E, Takai S, Tanaka M et al. 1994 Cancer Res 54:3645-3650; Takai N, Miyazaki T, Fujisawa K, Nasu K y Miyakawa. 2001 Oncology Reports 8:567-573) . La familia de tirosina quinasas receptoras Eph y sus ligandos efrina juegan papeles importantes en una variedad de procesos durante el desarrollo embrionario y también en la angiogénesis patológica y potencialmente en la metástasis. Por lo tanto la modulación de la actividad de la quinasa receptora Eph debería proporcionar los medios para tratar o prevenir los estados de enfermedad asociados con la proliferación celular anormal, tales como los descritos anteriormente.

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1. Un compuesto o composición que comprende un compuesto para su uso en el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón (EPR) en un mamífero en donde el compuesto tiene la fórmula

2. El compuesto o la composición para su uso de la reivindicación 1, en donde el mamífero es un ser humano.

3. El compuesto o la composición para su uso de la reivindicación 1, en donde el mamífero es un felino.

4. El compuesto o la composición para su uso en la reivindicación 3, en donde el felino es un gato persa.

5. El uso de un compuesto de fórmula

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la EPR en un mamífero.

6. El uso de la reivindicación 5, en donde el mamífero es un ser humano.

7. El uso de la reivindicación 5, en donde el mamífero es un felino.

8. El uso de la reivindicación 7, en donde el felino es un gato persa.