Un medicamento consistente en un derivado de carboestirilo y donepezilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que tiene,

como principios activos, un derivado de carboestirilo de fórmula general:**Fórmula**

donde A es un grupo alquileno C1-6, R es un grupo cicloalquilo y la unión entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal del mismo y donepezilo o una sal del mismo.

Un medicamento consistente en un derivado de carboestirilo y donepezilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Campo técnico

La invención se relaciona con un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que contiene, como principios activos, un derivado de carboestirilo de fórmula general:

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donde A es un grupo alquileno Ci-e, R es un grupo cicloalquilo y la unión entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal del mismo y donepezilo o una sal del mismo.

Técnica anterior

Los derivados de carboestirilo de fórmula (1) o sus sales y los procedimientos para su preparación están desvelados en JP-63-2235-B y JP-55-3519-A Y es sabido que los derivados de carboestirilo (1) tienen una acción inhibitoria de la agregación plaquetaria, una acción inhibitoria de la fosfodiesterasa (PDE), una acción antiulcerosa, una acción hipotensora y una acción antiflogística, y son útiles como agente antitrombótico, como fármaco para mejorar la circulación cerebral, como agente antiinflamatorio, como fármaco antiulceroso, como fármaco antihipertensor, como fármaco antiasmático, como inhibidor de la fosfodiesterasa, etc. Además, se sabe que los compuestos son también útiles como medicamento para tratar la enfermedad alérgica (JP-5-325-A). También se sabe que los derivados de carboestirilo (1) son un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer (JP-26-518732-A).

Se estimó el número de pacientes que sufren demencia en Japón en 1.89. personas y se estimó su índice de prevalencia en un 7,6% en 25, y por lo tanto el número y el índice han ido aumentando con el avance del envejecimiento de la sociedad. Se entiende que el número de pacientes que sufren enfermedad de Alzheimer (EA) representa más de la mitad del número total de pacientes con demencia.

Se piensa que la mayor parte de la EA corresponde a casos esporádicos, pero se piensa que la EA familiar está incluida en aproximadamente un 1%, que puede desarrollarse por herencia autosómica dominante debido a una mutación sin sentido de un gen, tal como el gen de la proteína precursora de la amiloide, presenilina-1 y presenilina-

2. Especialmente, las mujeres son más propensas a padecer EA. El factor de riesgo más importante de la EA es el envejecimiento. El índice de prevalencia de la EA aumenta con la edad, por lo que la mayoría de los casos de EA corresponden a EA de aparición tardía, que se desarrolla a los 65 años de edad o más tarde. Los pacientes con EA pueden mostrar diversas afecciones patológicas dependiendo del trastorno de los neurotransmisores, tales como la acetilcolina, de la formación de placas seniles por acumulación intracerebral de proteína p amiloide, de la acumulación intraneuronal de filamentos anormales consistentes en tau fosforilada y otras substancias, de la atrofia severa del cerebro por pérdida de células neuronales, etc. Los síntomas principales de la EA incluyen deterioro de la memoria, afasia, deterioro cognitivo, trastorno de la función ejecutiva y síntomas asociados, muchos de los cuales son eufóricos. Sin embargo, algunos síntomas de la EA exhiben condiciones adversas, tales como falta de motivación, depresión, mal humor o mal genio desde el inicio de la aparición.

Para los síntomas principales de la EA, se usa ampliamente en la práctica clínica el clorhidrato de donepezilo (denominación comercial: Aricept) (JP-2578475-B). Además, el donepezilo es conocido como agente terapéutico útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (US 24/229913). Para los síntomas asociados, tales como insomnio, mal humor y paranoia, el clorhidrato de donepezilo es también útil como terapia paliativa (Japanese Journal of Psychiatric Treatment, Vol. 21, Suplemento, páginas 32-35, 15 de octubre de 26, Tsuneyoshi Ohta, Heii Arai). Sin embargo, el efecto de la terapia paliativa con clorhidrato de donepezilo tiende a disminuir al utilizarlo a largo plazo. Por lo tanto, el clorhidrato de donepezilo también tiene el problema de que es difícil suprimir de manera continua y suficiente el desarrollo de la afección patológica, ya que es necesario administrar el medicamento a largo plazo.

Divulgación de la invención

Como se ha mencionado anteriormente, el clorhidrato de donepezilo (denominación comercial: Aricept®) ha sido ampliamente utilizado como medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, aún se desea desarrollar un medicamento más efectivo para tratar la enfermedad de Alzheimer que pueda suprimir la disminución del efecto terapéutico del clorhidrato de donepezilo por administración a largo plazo.

Los presentes inventores han estudiado a fondo un nuevo medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer y han visto que una combinación o una combinación de fármacos de un derivado de carboestirilo de la anterior fórmula (1), especialmente el 6-[4-(1-áclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo (cilostazol) o una sal del mismo, y donepezilo o una al del mismo exhibe una excelente acción sinérgica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y han logrado entonces la presente invención. Especialmente, los presentes inventores han visto que la combinación de la presente invención podía exhibir un excelente efecto mejorador de la acción del clorhidrato de donepezilo que había disminuido debido a la administración a largo plazo de clorhidrato de donepezilo. Además, la combinación o la combinación de fármacos de la presente invención exhibe una rápida acción y una baja toxicidad y por ello puede ser administrada a largo plazo. La presente invención es también un medicamento útil para tratar la enfermedad de Alzheimer desde el punto de vista de la seguridad.

La presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer consistente en un derivado de carboestirilo de fórmula general:

donde A es un grupo alquileno Ci_6l R es un grupo cicloalquilo y la unión entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal del mismo y donepezilo o una sal del mismo como principios activos.

En una realización preferida, el medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer consiste en 6-[4-(1 -ciclohexil-1 H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo (cilostazol) o una sal del mismo y donepezilo o una sal del mismo como principios activos.

En otra realización preferida, el medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer consiste en el derivado de carboestirilo (1) y clorhidrato de donepezilo como principios activos. La presente invención también proporciona el uso del derivado de carboestirilo (1) o una sal del mismo y donepezilo o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Según la presente invención, la combinación del derivado de carboestirilo (1), especialmente 6-[4-(1-ciclohexil-1H- tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo o una sal del mismo, y clorhidrato de donepezilo exhibe una acción terapéutica y profiláctica efectiva para la enfermedad de Alzheimer.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 representa el efecto terapéutico para la enfermedad de Alzheimer utilizando clorhidrato de donepezilo junto con cilostazol en combinación.

Mejor modo de realización de la invención

El derivado de carboestirilo incluido en el medicamento en combinación con donepezilo o una sal del mismo es un derivado tetrazolilalcoxidihidrocarboestirilo de fórmula:

NN

N

H

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NN

donde A es un grupo alquileno Ci-6, R es un grupo cicloalquilo y la unión entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal del mismo.

En la anterior fórmula (1), el grupo cicloalquilo incluye grupos cicloalquilo C3-C8, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El grupo cicloalquilo preferido es ciclohexilo. El grupo alquileno C1-6 incluye metileno, etileno, propileno, tetrametileno, butileno y pentileno, entre los cuales se prefiere el tetrametileno.

El derivado de carboestirilo preferido es 6-[4-(1 -ciclohexil-1 H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo, que ha sido comercializado con la denominación comercial de cilostazol como agente antiplaquetario.

El derivado de carboestirilo (1) puede ser fácilmente convertido en una sal del mismo tratándolo con un ácido farmacéuticamente aceptable. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que tiene, como principios activos, un derivado de carboestirilo de fórmula general:

NN

oA--l

(D

M O

H

donde A es un grupo alquileno Ci-6, R es un grupo cicloalquilo y la unión entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal del mismo y donepezilo o una sal del mismo.

2. El medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de la reivindicación 1, donde el derivado de carboestirilo es 6-[4-(1 -ciclohexil-1 H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo o una sal del mismo.

3. El medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de la reivindicación 1 ó 2, donde la sal 15 de donepezilo es clorhidrato de donepezilo.

4. Uso del derivado de carboestirilo o de una sal del mismo como se indica en la reivindicación 1 ó 2 y de donepezilo o de una sal del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

5. El uso de la reivindicación 4, donde la sal de donepezilo es clorhidrato de donepezilo.