Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

(R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la mejora de la cognición en un individuo que sufre de una enfermedad neurodegenerativa o trastorno por déficit de atención en donde la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno- 2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es administrada al paciente a una dosis diaria de 0.1 mg - 3 mg.

Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma

Antecedentes

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) forman una familia de canales iónicos activados por acetilcolina. Los receptores funcionales contienen cinco subunidades y existen numerosos subtipos de receptores. Los estudios han mostrado que los receptores nicotínicos de acetilcolina del sistema nervioso central están involucrados en el aprendizaje y la memoria. Los receptores nicotínicos de acetilcolina del subtipo alfa7 son prevalentes en el hipocampo y en la corteza cerebral.

El documento de Patente WO 2003/055878 describe una diversidad de agonistas del nAChR alfa7 que dicen ser útiles para la mejora de la cognición. El documento de Patente WO 2003/055878 sugiere que ciertos agonistas del nAChR alfa7 son útiles para la mejora de la percepción, concentración, aprendizaje o memoria, especialmente después de deterioros cognitivos como los que ocurren por ejemplo en situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo leve, deterioros del aprendizaje y de la memoria asociados con la edad, pérdidas de memoria asociada con la edad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos cognitivos. Entre los compuestos descritos se encuentran (R)-7-cloro-N- (qu¡nucl¡d¡n-3-¡l)benzo[b]t¡ofeno-2-carboxam¡da y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Resumen

La invención se relaciona con (R)-7-cloro-N-(qu¡nuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo [b]tiofeno-2-carboxam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en la mejora de la cognición en un individuo que sufre de una enfermedad neurodegenerativa o trastorno por déficit de atención, en donde la (R)-7-cloro-N- (quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es administrada al paciente en una dosis diaria de desde 0.1 mg - 3 mg.

Se ha encontrado que la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida puede tener efectos procognitivos en humanos a dosis inesperadamente bajas. Por lo tanto, (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se pueden usar a dosis inesperadamente bajas de desde 0.1-3 mg para mejorar la cognición en individuos que sufren de deterioro de la cognición. Por ejemplo, se pueden usar para mejorar la cognición en pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos tales como otras enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson) y trastorno por déficit de atención. Se pueden usar para tratar ciertos trastornos, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia (por ejemplo, de tipo paranoide, de tipo desorganizado, de tipo catatónico, y de tipo indiferenciado), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, síntomas positivos de esquizofrenia, y síntomas negativos de esquizofrenia a una dosis diaria de 3 mg, 2.70 mg, 2.50 mg, 2.25 mg, 2 mg, 1.75 mg, 1.50 mg, 1.25 mg, 1 mg, 0.7, 0.5, 0.3 mg o incluso 0.1 mg. El compuesto puede ser usado para mejorar uno o más aspectos de la cognición, por ejemplo, uno o más de: función ejecutiva, memoria (por ejemplo, memoria de trabajo), cognición social, aprendizaje visual, aprendizaje verbal y velocidad de procesamiento.

Se describen aquí procedimientos para el tratamiento de un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria de: 3 mg, 2.70 mg, 2.50 mg, 2.25 mg, 2 mg, 1.75 mg, 1.50 mg, 1.25 mg, 1 mg, 0.7 mg, 0.5 mg, 0.3 mg, o 0.1 mg. El tratamiento puede mejorar una o más facetas de la cognición (por ejemplo, habilidad motora visual, aprendizaje, memoria retardada, atención, memoria de trabajo, aprendizaje visual, velocidad de procesamiento, vigilancia, aprendizaje verbal, función motora visual, cognición social, memoria a largo plazo, función ejecutiva, etc.). Los procedimientos se pueden usar para tratar: enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia (por ejemplo, de tipo paranoide, de tipo desorganizado, de tipo catatónico, y de tipo indiferenciado), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, síntomas positivos de esquizofrenia o síntomas negativos de esquizofrenia.

"Dosis" es la cantidad de ingrediente farmacéutico activo (API) administrada un paciente. Por ejemplo una dosis de 1 mg significa que se administró 1 mg de API a cada paciente cada día.

"Ingrediente Farmacéutico Activo" se define como hidrocloruro de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]t¡ofeno-2- carboxamida, (R)-7-cloro-N-(qu¡nuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida, monohidrato de hidrocloruro de (R)-7-cloro-N- (qu¡nuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o solvato de hidrocloruro de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]t¡ofeno-2- carboxamida.

Donde el solvato representa una relación estequlométrica de 0.1 a 10 moléculas de solvente con respecto al hidrocloruro de (R)-7-cloro-N-(quinucl¡d¡n-3-il)benzo[b]t¡ofeno-2-carboxam¡da o a la (R)-7-cloro-N-(qulnucl¡d¡n-3-¡l)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida. Las moléculas del solvente Incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, 1,4 dloxano, etanol, isopropanol o acetona. En algunos casos el agua es el solvato preferido.

"El compuesto de prueba" es definido como hidrocloruro de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-¡l)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.

"ECref" es la concentración de fármaco que provoca una respuesta igual en oocitos transfectados con receptor alfa7 humano clonado a una concentración 50 pM de acetllcollna. La estimulación máxima del receptor alfa7 humano clonado se presenta a una concentración de acetilcolina > 250 pM.

Figuras

La Figura 1 representa los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de prueba en la estimulación de P50. El panel izquierdo representa la relación de estimulación media de P50 ajustada a línea base (T/C) en función de la asignación de grupo [F = 1.16, P = 0.36]. Los errores estándar de cada media se indican en la leyenda. Las barras (de izquierda a derecha) representan placebo, 0.3 mg de compuesto de prueba, y 1.0 mg de compuesto de prueba. El panel derecho representa la diferencia de P50 media ajustada a línea base (C-T) en función de la asignación de grupo [F = 3.97, P = 0.07], Los errores estándar de cada media se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0.3 mg de compuesto de prueba, y 1.0 mg de compuesto de prueba.

La Figura 2 representa los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de prueba en la estimulación de P100. El panel de la izquierda representa la relación de estimulación media de N100 ajustada a línea base (T/C) en función de la asignación de grupo [F = 3.04, P = 0.10]. Los errores estándar de cada media se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0.3 mg de compuesto de prueba, y 1.0 mg de compuesto de prueba. El panel de la derecha representa la diferencia media de N100 ajustada a línea base (C-T) en función de la asignación de grupo [F = 1.02, P = 0.38]. Los errores estándar de cada media se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0.3 mg de compuesto de prueba, y 1.0 mg de compuesto de prueba.

La Figura 3 representa los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de prueba en la amplitud de MMN y en la amplitud de P00. El panel izquierdo representa MMN en función de la asignación de grupo [F= 4.96, P = 0.02], Los errores estándar de cada media se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0.3 mg de compuesto de prueba, y 1.0 mg de compuesto de prueba. El panel derecho representa la amplitud de P300 (en microvoltios con respecto la tensión de preestímulo) medida en cuero cabelludo Pz en respuestas evocadas por un estímulo poco frecuente pero desatendido. Efecto de la asignación de grupo: F = 6.88, P = 0.008. Los errores estándar de cada media se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0.3 mg de compuesto de prueba, y 1.0 mg de compuesto de prueba.

Descripción detallada

A continuación se describen los ensayos clínicos humanos que demuestran que (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3- il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida produce efectos positivos sobre la cognición a una dosis diaria inesperadamente baja de 1... [Seguir leyendo]

1. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la mejora de la cognición en un individuo que sufre de una enfermedad neurodegenerativa o trastorno por déficit de atención en donde la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno- 2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es administrada al paciente a una dosis diaria de 0.1 mg - 3 mg.

2. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson.

3. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha dosis diaria es de 0.3 mg - 3 mg.

4. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha dosis diaria es de 1 mg - 3 mg.

5. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en donde dicha dosis diaria es 0.3 mg, 1 mg, 2 mg o 3 mg.

6. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicha sal es seleccionada de hidrocloruro de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida, monohidrato de hidrocloruro de (R)-7-cloro- N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida, o solvato de hidrocloruro de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3- il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.

7. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicha sal es hidrocloruro de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.

8. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicha sal es monohidrato de hidrocloruro de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.

9. (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso de acuerdo con la reivindicación 3 en donde dicha composición farmacéutica es una composición de dosis unitaria.