Tratamiento de neoplasmas con neurotoxina.

Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una neurotoxina botulínica farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad no cancerosa en un ser humano,

en el que la enfermedad es un crecimiento mediado por virus y

en el que el medicamento es para inyección en un área que rodea el tejido afectado por dicha enfermedad de tal forma que una parte de la neurotoxina botulínica rodea pero no penetra en el tejido afectado y tal que la neurotoxina botulínica debilita o paraliza el músculo en el área inyectada.

Tratamiento de neoplasmas con neurotoxina

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. número 60/612.443, presentada el 23 de septiembre de 2004.

Antecedentes

La presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una neurotoxina farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las reivindicaciones.

La presente invención se refiere a procedimientos para tratar una enfermedad no cancerosa en un ser humano, en los que la enfermedad es un crecimiento mediado por virus. La presente invención describe adicionalmente procedimientos para tratar, diversos neoplasmas benignos o malignos, infecciones crónicas, enfermedades autoinmunitarias, a inmunodeficiencias. En particular, la presente invención se refiere a procedimientos de tratar el crecimiento mediado por virus con una toxina botulínica.

Neoplasmas

El crecimiento inicial de neoplasmas depende del suministro adecuado de factores de crecimiento y de la eliminación de moléculas tóxicas. La expansión de la masa del tumor más allá de 2 mm de diámetro depende del desarrollo de la angiogénesis para producir un suministro de sangre adecuado. La inducción de la angiogénesis está mediada por varias moléculas que son liberadas tanto por células tumorales como por células huésped, Incluidas células endoteliales, célula epiteliales, células mesoteliales y leucocitos. La angiogénesis consiste en procesos secuenclales que emanan de células endoteliales microvasculares. A medida que se expande, el tumor (primario o secundario) también puede provocar ciertos síntomas, tales como incomodidad (por ejemplo, percepción de una protuberancia), dolor y hemorragia.

Tras comenzar la angiogénesis, la invasión de las células tumorales del tejido que rodea al tumor primario y la penetración de vasos sanguíneos y linfáticos es clave para el fenómeno de la metástasis en conjunto.

Una vez que las células tumorales se separan del tumor primario, deben invadir el estroma del huésped para penetrar en los vasos linfáticos y sanguíneos. Para hacerlo, las células tumorales deben penetrar las membranas básales que rodean los vasos sanguíneos. Las membranas básales y la matriz extracelular (ECM) de tejido conectivo constan de cuatro grupos de moléculas principales: colágenos, elastlnas, glucoproteínas y proteoglucanos. La degradación de los componentes de la ECM y la membrana basal por las células tumorales es un requisito previo esencial para la invasión y la metástasis.

En suma, la metástasis cancerosa consta de varias etapas complejas, Interactivas e ¡nterdependlentes, cada una de las cuales es limitante de la velocidad, ya que un fallo en completar cualquiera de las etapas evita que la célula tumoral produzca una metástasis. Las células tumorales que eventualmente dan lugar a metástasis deben sobrevivir a una serie de interacciones potencialmente letales con mecanismos homeostátlcos del huésped. El balance de estas interacciones puede variar entre diferentes paciente con diferentes neoplasmas o Incluso entre diferentes pacientes con el mismo tipo de neoplasma.

Las etapas esenciales en la formación de una metástasis son similares en todos los tumores y consisten en lo

siguiente:

1. Alterar la transformación neoplásica, la proliferación progresiva de células neopláslcas es ¡nlclalmente soportada con nutrientes suministrados desde el microentorno del órgano por difusión.

2. La neovascularización o angiogénesis debe tener lugar para que una masa tumoral exceda de 1 o 2 mm de diámetro. La síntesis y secreción de diferentes moléculas anglogénlcas y la supresión de moléculas inhibidoras son responsables del establecimiento de una red de capilares a partir del tejido circundante del huésped.

3. Algunas células tumorales pueden inhibir la expresión de moléculas cohesivas y tienen una movilidad incrementada y, de este modo, pueden separarse de la lesión primaria. La invasión del estroma del huésped por algunas células tumorales ocurre mediante varios mecanismos paralelos. Los capilares y vénulas de paredes finas, como los canales linfáticos, ofrecen muy poca resistencia a la penetración por las células tumorales y proporcionan las vías más comunes para la entrada de células tumorales en la circulación.

4. La separación y embolización de células sueltas o agregados celulares tumorales tiene lugar después, siendo destruidas rápidamente la gran mayoría de las células tumorales circulantes.

5. Una vez que las células tumorales han sobrevivido a la circulación, deben...

6. Permanecer en los lechos capilares de órganos distantes adhiriéndose a células endoteliales de capilares o a membranas básales subendoteliales.

7. Las células tumorales (especialmente aquellas que forman agregados) pueden proliferar dentro del lúmen del vaso sanguíneo, pero la mayoría se extravasan al interior del parénquima del órgano por mecanismos similares a los operativos durante la Invasión.

8. Las células tumorales que portan receptores de superficie adecuados pueden responder a factores de crecimiento paracrinos y así proliferar en el parénquima del órgano.

9. Las células metastáslcas deben evadir la destrucción por las defensas del huésped que incluyen respuestas ¡nmunltarlas específicas y no específicas.

10. Para superar una masa de 1 a 2 mm de diámetro, la metástasis debe desarrollar una red vascular.

Toxina botulínica

La bacteria gram positiva, anaeróbica, Clostridium botulinum produce una potente neurotoxina polipeptídica, la toxina botulínica. Hasta la fecha se han caracterizado siete neurotoxinas botulínicas distintas: los serotipos A, B, C-i, D, E, F y G. De estas, la toxina botulínica de tipo A se reconoce como uno de los agentes naturales más letales conocidos por el hombre.

Se postula que las toxinas botulínicas se unen con alta afinidad a neuronas motoras colinérgicas, se transfieren al interior de la neurona y efectúan el bloqueo de la liberación presináptica de acetilcolina. Se supone que todos los serotipos de la toxina botulínica inhiben la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, lo hacen actuando sobre diferentes proteínas neurosecretoras y/o escindiendo estas proteínas en diferentes sitios. Por ejemplo, la toxina botulínica A es una endopeptidasa dependiente de cinc que puede hidrolizar específicamente un enlace peptídlco de la proteína asociada a vesículas, intracelular, SNAP-25. La botulina de tipo E también escinde la proteína asociada a slnaptosomas de 25 kiloDalton (25kDa) (SNAP-25), aunque, el tipo E se une a una secuencia de aminoácidos diferente dentro de SNAP-25. Se cree que las diferencias en el sitio de inhibición son responsables de la potencia relativa y/o duración de la acción de los distintos tipos de serotipos de toxina botulínica.

Actualmente, las toxinas botulínicas se han usado en ámbitos clínicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos. La toxina botulínica de tipo A fue aprobada por la Food and Drug Administraron de EE.UU. en 1989 para el tratamiento del blefaroespasmo esencial, el estrabismo y el espasmo hemlfaclal en pacientes mayores de doce años. En 2000, la FDA aprobó preparaciones comerciales de serotipos de toxina botulínica de tipo A y tipo B para el tratamiento de la distonía cervical y en 2002 la FDA aprobó una toxina botulínica de tipo A para el tratamiento cosmético de determinadas arrugas faciales hipercinéticas (glabelares). En 2004, la FDA aprobó la botulina para el tratamiento de la hiperhidrosis. Usos no aprobados por la FDA, espasmo hemifacial, tortícolis espasmódica, distonia oromandibular, disfonia espasmódica y otras distonias, temblores, dolor miofascial, disfunción articular temporomandibular, migraña, espasticidad.

Los efectos clínicos de la toxina botulínica de tipo A intramuscular periférica se observan normalmente al cabo de 24-48 horas después de la inyección y a veces al cabo de pocas horas. Cuando se usa para inducir parálisis muscular, el alivio sintomático por una única inyección intramuscular de toxina botulínica de tipo A puede durar aproximadamente tres meses, aunque en determinadas circunstancias se sabe que los efectos han durado varios años.

A pesar de la aparente diferencia en la unión de los serotipos, se cree que el mecanismo de la actividad botulínica es similar e Implica al menos tres etapas. Primero, la toxina se une a la membrana presináptica de una célula diana. Segundo, la toxina atraviesa la membrana plasmática de la célula afectada, en la que se forma un endosoma. La toxina se transloca entonces a través de la membrana endosómica... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una neurotoxina botulínica farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad no cancerosa en un ser humano,

en el que la enfermedad es un crecimiento mediado por virus y

en el que el medicamento es para inyección en un área que rodea el tejido afectado por dicha enfermedad de tal forma que una parte de la neurotoxina botulínica rodea pero no penetra en el tejido afectado y tal que la neurotoxina botulínica debilita o paraliza el músculo en el área inyectada.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el medicamento es adicionalmente para inyección en uno o más ganglios linfáticos que son locales o distales respecto a dicho tejido afectado.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la neurotoxina botulínica es neurotoxina botulínica de tiipo

A.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la neurotoxina botulínica es neurotoxina botulínica de tiipo

B.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el crecimiento mediado por virus es una verruga.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la verruga es verruga vulgar.