Tratamiento con agonista de la melatonina.

Uso de (1 R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]-propanamida (MA-1) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de ritmo circadiano o un trastorno del sueño,

la composición farmacéutica estando formulada para administrar por vía oral MA-1 al sujeto que sufre tal trastorno en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg al día.

Tratamiento con agonista de la melatonina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

[1] Esta invención pertenece al campo de agonistas de melatonina para usos farmacéuticos. Técnica relacionada

[2] El compuesto denominado en este caso como MA-1 es (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4- benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida se describe en US 5.856.529.

[3] MA-1 es un agonista especifico y potente de los receptores de melatonina MT1 R y MT2R en el núcleo Supraquiasmático (SCN), la región del cerebro asociada al reloj biológico. (Kokkola.T. & Laitinen, J.T. Melatonin receptor genes. Ann. Med 3, 88-94 (1998).) El acoplamiento de estos receptores por melatonina se considera que regula ritmos circadianos, con el ciclo de sueño/vigilia. De acuerdo con su perfil de unión al receptor, MA-1 demuestra actividad cronobiótica potente en modelos preclínicos de cambio de fase agudo y rearrastre crónico.

[4] Estudios precedentes mostraron que MA-1 es bien tolerado por voluntarios sanos en dosis únicas hasta 3 mg y dosis múltiples (hasta 28 días) hasta 15 mg. Un estudio de fase II de 28 días fue también realizado para investigar los efectos de MA-1 en pacientes mayores con insomnio primario. En este estudio MA-1 no se diferenció de placebo respecto a la latencia del sueño y el número de despertares nocturnos. Mientras pacientes con los niveles de melatonina mínimos pueden haberse beneficiado del tratamiento de MA-1 más que de placebo, el diseño de este estudio dificultó interpretar los efectos de MA-1 en el ciclo sueño-vigilia.

[5] WO 27/1623 A1 divulga varias imidazolilalquil-piridinas que se usan como compuestos de vigilia.

[6] US 5 856 529 A divulga el uso de agonistas de melatonina para tratar trastornos de sueño y otros trastornos cronobiológicos tales como jet lag, síndrome de turnos de trabajo etc.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[7] Esta invención se refiere al descubrimiento de dosis eficaces de MA-1 en el tratamiento de trastornos de sueño y trastornos de ritmo circadiano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[8] Esta invención, que es de ahora en adelante descrita respecto a las formas de realización ilustrativas, contempla el agonista de melatonina aquí referido como MA-1 para usar en el tratamiento de trastornos de sueño y trastornos de ritmo circadiano. MA-1 es un polvo blanco a blanco mate con un punto de fusión de aproximadamente 78°C (DSC) y tiene la estructura ilustrada en la Fórmula 1.

Fórmula 1: Estructura química de MA-1

[9] MA-1 puede ser internamente administrado a un paciente, típicamente un adulto, de tamaño típico, por ejemplo, aproximadamente 7 kg y típicamente en la gama de aproximadamente 45 a aproximadamente 15 kg, que está en necesidad de la misma en dosis de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 5 mg/día.

[1] Típicamente el fármaco se puede administrar en forma de liberación inmediata pero también pueden usarse formas de liberación controlada. El fármaco se puede administrar solo o en combinación con otro ingrediente farmacéutico activo.

[11] La forma de administración es normalmente oral aunque se pueden usar otras vías de administración, por ejemplo, parenteral, intravenosa, intramuscular, bucal, gragea, transdérmica, transmucosa, etc.. Formas de liberación controlada, por ejemplo, prolongada, pulsátil, o retardada, incluyendo formas de depósito tal como se describe en W2337337 o W246886, también pueden usarse.

[12] Las composiciones se formulan en una forma de dosificación unitaria oral, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg de MA-1. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos, cada unidad con una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico o profiláctico deseado sobre el curso de un periodo de tratamiento, en asociación con el excipiente farmacéutico requerido. Así, por ejemplo, a un paciente adulto que sufre un trastorno de ritmo circadiano se le podría prescribir 1-4 pastillas, cada una con aproximadamente 5 a aproximadamente 5 mg de MA-1 para una dosis diaria total de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg/día. El término "aproximadamente" significa, en general, una gama de más o menos diez por ciento, excepto que respecto al único dígito entero o valores fracciónales, la gama está dentro de más o menos uno de los últimos dígitos nombrados. Así, "aproximadamente 1" incluye 9 a 11; "aproximadamente 5" incluye 4 a 6, y "aproximadamente 1.5" incluye 1.4 a 1.6. De ninguna manera puede el término, "aproximadamente," incluir un valor sin sentido tal como un valor que excede el 1% o menor que cero

[13] Una cantidad eficaz, de forma cuantitativa, puede variar, por ejemplo, dependiendo del paciente, la gravedad del trastorno o síntoma que está siendo tratado, y la forma de administración. Tal dosis se puede determinar por estudios de rutina. En general, para administración sistémica, por ejemplo, administración oral, la dosis de MA-1 estará en la gama de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg/día, en una o más formas de dosificación unitarias.

[14] Se entiende que el protocolo de dosificación con la cantidad de MA-1 en realidad administrada será determinado por un médico a la luz de las circunstancias pertinentes incluyendo, por ejemplo, la condición que debe ser tratada, la forma de administración elegida, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente. Los pacientes deberían por supuesto ser monitoreados por posibles eventos adversos.

[15] El tamaño de partícula también afectaría a la dosis seleccionada. A tamaños de partícula mayores, es decir, D5 es mayor de aproximadamente 1 um, por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 um, dosis orales en el extremo superior, es decir, hasta aproximadamente 1 mg son eficaces, mientras que a tamaños de partícula menores, es decir, D5 es inferior a aproximadamente 1 um, por ejemplo, aproximadamente 2 a aproximadamente 5 um, dosis inferiores, es decir, menor que aproximadamente 1 mg, son útiles, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg y aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg. (Mediciones de tamaño de partícula que soportan lo anterior fueron hechas por difracción láser usando un Malvern Mastersizer. El valor D5 (DIO, D9, D1) significa que 5% (1%, 9%, 1%) de las partículas en peso son del diámetro indicado o inferiores.) Las dosis anteriores se pueden administrar en la forma de liberación inmediata, es decir, una formulación de liberación no controlada.

[16] Si se desea, las dosis pueden opcionalmente ser ajustadas al tamaño del cuerpo usando lo siguiente como guía: cantidades útiles para partículas mayores son hasta aproximadamente 1,5 mg/kg; cantidades útiles para partículas menores incluyen dosis inferiores a aproximadamente 1,5 mg/kg, por ejemplo, aproximadamente.1 mg/kg a aproximadamente 1,2 mg/kg y aproximadamente.3 mg/kg a aproximadamente.7 mg/kg.

[17] El tratamiento es continuado hasta que el ritmo circadiano del paciente se restaura a normal, es decir, hasta que el funcionamiento diario normal del paciente no se inhibe por el trastorno de ritmo circadiano o, en el caso de un trastorno del sueño, hasta que el paciente está durmiendo normalmente, es decir, hasta que el funcionamiento diario normal del paciente no se inhibe por el trastorno del sueño. El tratamiento puede continuar durante algún tiempo después de que estos puntos extremos sean consiguidos para disminuir la probabilidad de recaída.

[18] Para uso terapéutico o profiláctico, MA-1 puede normalmente ser administrado como una composición farmacéutica que comprende como la (o una) sustancia activa esencial al menos tal compuesto en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable de sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes farmacéuticamente aceptables y excipientes estándares de utilización y técnicas convencionales.

[19] MA-1 es muy soluble o libremente soluble en 95% de etanol, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, isopropanol, politilenglicoles (PEG-3 y PEG-4), y solo poco soluble en agua. El pH nativo de una solución saturada de MA-1 en agua es 8.5 y su solubilidad acuosa está prácticamente inafectada por pH.

[2] Composiciones farmacéuticas pueden incluir formas de dosificación adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), transdérmica, bronquial o nasal. Así, si un excipiente sólido se usa, la preparación puede ser dispuesta en pastillas, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o forma de granulado,... [Seguir leyendo]

1. Uso de (1 R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuran¡l)c¡cloprop¡l]met¡l]-propanam¡da (MA-1) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de ritmo circadiano o un trastorno del sueño, la

composición farmacéutica estando formulada para administrar por vía oral MA-1 al sujeto que sufre tal trastorno en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg al día.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el D5 de MA-1 es inferior a aproximadamente 1 um.

3. Uso según la reivindicación 2, donde el D5 de MA-1 es aproximadamente 2 um a aproximadamente 5 um.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica se destina para administración a la hora de dormir o durante aproximadamente 2 horas antes de la hora de dormir.

5. Uso según la reivindicación 4, donde la composición farmacéutica se destina para la administración aproximadamente

V2 hora antes de la hora de dormir.

6. (1 R-trans)-N-[[2-(2,3-dih¡dro-4-benzofuran¡l)c¡cloprop¡l]met¡l]propanamida (MA-1) para usar en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de ritmo circadiano o un trastorno del sueño, la 2 composición farmacéutica estando formulada para administrar por vía oral MA-1 al sujeto que sufre tal trastorno en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg al día.