Tratamiento antipsicótico basado en genotipo de SNP de DRD2 o ANKK1.

Un método para predecir la eficacia de usar iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo,

comprendiendo el método:

determinar el genotipo del individuo en el polimorfismo de un sólo nucleótido (SNP) rs1800497 (Taq1A) y en el caso de que el genotipo del individuo en el sitio SNP rs1800497 (Taq1A) no sea A1/A2, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

Tratamiento antipsicótico basado en genotipo de SNP de DRD2 o ANKK1.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos en tramitación con la presente Nº 61/178.934, presentada el 15 de mayo de 2.009.

Antecedentes de la invención.

La esquizofrenia afecta a aproximadamente el 1% de la población. Se caracteriza por la presencia de síntomas positivos (pensamientos o percepciones inusuales, incluyendo alucinaciones y delirios) , síntomas negativos (aislamiento social, ausencia de placer en la vida diaria) y alteración de las funciones cognitivas (memoria verbal, tratamiento de la información) . Dichos síntomas pueden ser indicativos de otros trastornos, tales como, por ejemplo, trastorno bipolar.

Se ha homologado una serie de fármacos antipsicóticos para tratar la esquizofrenia. Sin embargo, la respuesta del paciente al tratamiento sigue siendo muy variable y la tasa de abandono con tratamiento antipsicótico es alta. Ningún agente antipsicótico único ofrece un efecto óptimo para cada paciente con esquizofrenia. Hay pocos datos disponibles para guiar a los médicos y a los pacientes en la selección de la medicación más apropiada y en la mejora de la especificidad del tratamiento para un paciente individual. La farmacogenómica proporciona la oportunidad de descubrir marcadores genéticos predictivos de respuesta. Conocer cómo puede responder un paciente con esquizofrenia a una terapia particular basándose en su constitución genética puede permitir que los médicos seleccionen el fármaco y la dosificación más óptimos con menos ensayo y error.

Lavedan, C., et al. ("Association of the NPAS3 gene and five other loci with response to the antipsychotic iloperidone identified in a whole genome association study." Molecular psychiatr y 14.8 (2.009) : 804-819) describen polimorfismos asociados a la eficacia de la iloperidona.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un método para predecir la eficacia del uso de iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el método: determinar el genotipo del individuo en el polimorfismo en un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) rs1800497 (Taq1A) y en el caso de que el genotipo del individuo en el sitio SNP rs1800497 (Taq1A) no sea A1/A2, predecir que tratar al individuo con iloperidona será eficaz.

La presente invención se refiere además al uso de una dosis eficaz de iloperidona que es menor que 24 mg/día en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece un trastorno psicótico en el que el genotipo del paciente se ha determinado para que no sea A1/A2 en el sitio SNP rs1800497 (Taq1A) y no G/T en cualquiera o ambos de, el sitio rs2283265 (intrón 5) y el sitio rs1076560 (intrón 6) .

La presente descripción se refiere al tratamiento de un individuo con un antipsicótico basándose en el genotipo del individuo en uno o más polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados al receptor de dopamina D2 (DRD2) y/o repetición de ankirinas y dominio de cinasa que contiene genes 1 (ANKK1) , así como la predicción de la eficacia de tratamiento con un antipsicótico a un individuo con uno o más genotipos SNP asociados a la eficacia de tratamiento antipsicótico relativamente mayor.

Un aspecto de la invención proporciona un método para predecir la eficacia de usar iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el método: determinar el genotipo del individuo en el polimorfismo de un solo nucleótido rs1800497 (SNP) y en el caso de que el genotipo del individuo en el sitio SNP rs1800497 esté asociado con eficacia de iloperidona relativamente mayor, prever que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

Otro aspecto de la descripción proporciona un método para predecir la eficacia de usar iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el método: determinar el genotipo del individuo en el polimorfismo de un solo nucleótido rs2283265 (SNP) y en el caso de que el genotipo del individuo en el sitio SNP rs2283265 esté asociado con eficacia de iloperidona relativamente mayor, prever que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

Otro aspecto más de la descripción proporciona un método para predecir la eficacia de usar iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendido el método: determinar el genotipo del individuo en el polimorfismo de un solo nucleótido rs1076560 (SNP) y en el caso de que el genotipo del individuo en el sitio SNP rs1076560 esté asociado con eficacia de iloperidona relativamente mayor, prever que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

Otro aspecto más de la descripción proporciona un método para administrar una dosis eficaz de iloperidona a un

individuo, comprendido el método: determinar para el individuo una dosis de referencia de iloperidona; determinar el genotipo del individuo en el polimorfismo de un solo nucleótido rs1800497 (SNP) y en el caso de que el genotipo del individuo en el sitio SNP rs1800497 esté asociado con eficacia de iloperidona relativamente mayor, administrar al individuo una dosis eficaz de iloperidona que sea menor que la dosis de referencia de iloperidona.

Otro aspecto de la descripción proporciona un método para tratar a un paciente que padece un trastorno psicótico, comprendiendo el método: determinar el genotipo del paciente en uno o más de los sitios genéticos siguientes: rs1800497, rs1799978, rs1799732, rs2283265, rs1076560 y rs6275 y en el caso de que el genotipo del paciente en dicho uno o más sitios genéticos esté asociado con eficacia de iloperidona relativamente mayor, administrar al individuo una dosis eficaz de iloperidona que sea menor de la que se administraría de otro modo.

Otro aspecto más de la descripción proporciona un método para tratar a un paciente que padece un trastorno psicótico, comprendiendo el método: determinar el genotipo del paciente en uno o más de los siguientes sitios genéticos: rs1800497, rs1799978, rs1799732, rs2283265, rs1076560 y rs6275 y en el caso de que el genotipo del paciente en dicho uno o más sitios genéticos esté asociado con eficacia de iloperidona relativamente menor, administrar al individuo una dosis eficaz de iloperidona que sea mayor que la que se administraría de otro modo o administrar al paciente un fármaco distinto de iloperidona.

Descripción detallada de la invención.

Se describe iloperidona (1-[4-[3-[4- (6-flouro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanona) en la patente de Estados Unidos RE39198. Los metabolitos activos de iloperidona son útiles en la presente invención. Véase, por ejemplo, la patente internacional WO 03020707. Los metabolitos de iloperidona incluyen: 4-[3-[4- (6fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-α-metilbencenometanol, 1-[4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxifenil]etanona, 1-[4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-2-hidroxietanona, 4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3hidroxi-α-metilbencenometanol, 4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxil-2-hidroxi-5-metoxi-αmetilbencenometanol, 1-[4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxifenil]etanona y 1-[4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-2, 5-dihidroxifenil]etanona. Véase, la patente de Estados Unidos RE39198, la patente internacional WO 93/09276 y la patente internacional WO 95/11680.

Una cantidad eficaz de iloperidona o un metabolito activo de la misma se puede administrar a un sujeto animal (típicamente un ser humano pero también se pueden tratar otros animales, por ejemplo, animales de granja, animales domésticos y animales de carreras) por una serie de rutas. Una cantidad eficaz es una cantidad que durante el transcurso de la terapia tendrá un efecto preventivo o de mejora sobre un trastorno psicótico, tal como esquizofrenia, o un síntoma del mismo, o de trastorno bipolar. Una cantidad eficaz, cuantitativamente, puede variar, dependiendo de, por ejemplo, el paciente, la importancia del trastorno o el síntoma que se esté tratando y la vía de administración.

Se entenderá que el protocolo de dosificación que incluye la cantidad de iloperidona o un metabolito activo de la misma administrada en realidad será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes incluyendo, por ejemplo, la afección que se esté tratando,... [Seguir leyendo]

1. Un método para predecir la eficacia de usar iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el método:

determinar el genotipo del individuo en el polimorfismo de un sólo nucleótido (SNP) rs1800497 (Taq1A) y en el caso de que el genotipo del individuo en el sitio SNP rs1800497 (Taq1A) no sea A1/A2, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

2. El método según la reivindicación1, que comprende además:

determinar el genotipo del individuo en al menos un SNP adicional seleccionado del grupo que consiste en: rs2283265 (intrón 5) y rs1076560 (intrón 6) y en el caso de que el genotipo del individuo en al menos el sitio SNP adicional se asocie a eficacia de iloperidona relativamente mayor, predecir que tratar al individuo con iloperidona será eficaz.

3. El método según la reivindicación 2, en el que al menos el SNP adicional es rs2283265 (intrón 5) y un genotipo asociado a eficacia de iloperidona relativamente mayor no es G/T.

4. El método según la reivindicación 2, en el que al menos un SNP adicional es rs1076560 (intrón 6) y un genotipo 15 asociado a eficacia de iloperidona relativamente mayor no es G/T.

5. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la predicción incluye predecir que una dosis de iloperidona que es menor que o igual a 12 mg/día será eficaz.

6. El método según la reivindicación 1, que comprende además:

en el caso de que el genotipo del individuo en el sitio SNP rs1800497 (Taq1A) sea A1/A2, predecir que una dosis de 20 iloperidona que sea mayor que 12 mg/día será eficaz.

7. El método según la reivindicación 6, en el que la dosis de iloperidona es:

(a) mayor que o igual a 16 mg/día;

(b) mayor que o igual a 20 mg/día o

(c) 24 mg/día.

8. El método según la reivindicación 5, en el que la predicción incluye predecir que una dosis de iloperidona que sea menor que o igual a 12 mg/día junto con al menos otro compuesto será eficaz.

9. Uso de una dosis eficaz de iloperidona que sea menor que 24 mg/día en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece un trastorno psicótico en el que el genotipo del paciente se ha determinado que no es A1/A2 en el sitio de SNP rs1800497 (Taq1A) y no G/T en cualquiera o ambos de los sitios rs2283265 (intrón 5) y el sitio rs1076560 (intrón 6) .