SISTEMA ANTIMICROBIANO.

La presente invención se refiere a un sistema antimicrobiano que comprende partículas de soporte funcionalizadas con al menos un compuesto antimicrobiano de origen natural.

Las partículas se seleccionan preferiblemente del grupo constituido por partículas mesoporosas de óxido de silicio con un tamaño de partícula comprendido entre 0,01 y 7 μm y un tamaño de poro comprendido entre 1 y 20 nm, y partículas de óxido de silicio amorfo con un tamaño de partícula comprendido entre 0,01 y 30 μm, mientras que el compuesto antimicrobiano se selecciona preferiblemente del grupo constituido por carvacrol, cinamaldehído, perillaldehído, eugenol, timol, vainillina, ácido gálico y ácido ferúlico.

SISTEMA ANTIMICROBIANO

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los compuestos antimicrobianos, y más concretamente a sistemas antimicrobianos para la administración de dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Los metabolitos de plantas tales como los compuestos activos de aceites esenciales y ácidos orgánicos de extractos de plantas presentan actividad antimicrobiana probada frente a diversos hongos y bacterias (“Antimicrobial gallic acid from Caesalpinia mimosoides Lamk”. Food Chemistr y , 100 (3) , 1044-1048, 2007; “Essential oils in food preservation: mode of action, synergies, and interactions with food matrix components”. Frontiers in Microbiology, 3, 2012) . El uso de estos extractos, así como de los compuestos activos de los mismos, como agentes antimicrobianos en alimentos, recubrimientos y envases se ha estudiado ampliamente en los últimos años (“Essential oils: their antibacterial properties and potential applications in foods — a review”. International journal of food microbiology, 94 (3) , 223-253, 2004) .

Las principales limitaciones del uso de este tipo de compuestos son la solubilidad de los mismos, su volatilidad, así como la modificación de las características organolépticas de los alimentos tras su incorporación, principalmente el fuerte olor que impide su uso a concentraciones efectivas para la conservación del alimento.

Recientemente ha comenzado a estudiarse la encapsulación de este tipo de compuestos en partículas

mesoporosas de óxido de silicio como forma de administración alternativa.

Las partículas mesoporosas de óxido de silicio, o PMS, se consideran en la bibliografía como materiales biocompatibles, tal como se desprende por ejemplo del estudio realizado por Wehling et al. (“A critical study: Assessment of the effect of silica particles from 15 to 500 nm on bacterial viability”. Environmental Pollution, 176, 292-299, 2013) , en el que se investigó el efecto de partículas de óxido de silicio con un tamaño comprendido entre 15 y 500 nm sobre la viabilidad bacteriana. Los resultados establecieron que las partículas no mostraron propiedades inhibitorias independientemente de su tamaño de partícula. Otras investigaciones en las que se ha establecido el efecto antibacteriano de partículas cargadas también mostraron que los soportes no cargados no tenían actividad inhibitoria sobre los microorganismos estudiados.

La carga de compuestos antimicrobianos en el interior de los poros de las partículas mesoporosas de óxido de silicio se ha estudiado ampliamente. Por ejemplo, en el artículo de Izquierdo-Barba et al. (“Incorporation of antimicrobial compounds in mesoporous silica film monolith”. Biomaterials, 30 (29) , 5729-5736, 2009) , se encapsuló el péptido antimicrobiano LL-37, así como clorhexidina, en óxido de silicio mesoporoso y se obtuvo la liberación controlada de los mismos mediante el anclado de grupos –SH sobre la superficie del óxido de silicio. Ambas partículas cargadas mostraron actividad bactericida frente a bacterias gram-positivas y gram-negativas, siendo las partículas cargadas con clorhexidina más tóxicas según los ensayos de hemólisis, liberación de lactato deshidrogenasa y viabilidad celular.

Por otra parte, se encapsuló nitroimidazol PA-824, que

presenta alta actividad antituberculosa, en partículas mesoporosas de óxido de silicio consiguiendo una mejora de su solubilidad, y por tanto, su biodisponibilidad. Sin embargo, la actividad antibacteriana de este compuesto encapsulado no fue mayor que el efecto producido por el compuesto libre. La ausencia de mejora en la actividad pudo deberse a dificultades durante la liberación del PA-824 desde las partículas mesoporosas como consecuencia de moléculas que pueden interferir en el ambiente celular (“Encapsulation of anti-tuberculosis drugs within mesoporous silica and intracellular antibacterial activities”. Nanomaterials, 4, 813-826, 2014) .

Un ejemplo de encapsulación de compuestos antimicrobianos naturales de extractos de plantas es el isotiocianato de alilo. Este compuesto antibacteriano natural podría emplearse en alimentación, pero presenta problemas relacionados con su volatilidad, sabor picante y escasa solubilidad en agua. Se propuso la encapsulación de este compuesto en partículas mesoporosas de óxido de silicio y se obtuvo una liberación controlada del isotiocianato de alilo modulada en función de la distribución del tamaño de poro. Las propiedades antibacterianas de dicho compuesto se mantuvieron tras los procesos de adsorción y desorción (“Controlled release of allyl isothiocyanate for bacteria growth management”. Food Control, 23 (2) , 478-484, 2012) .

Sin embargo, aunque la encapsulación de compuestos activos en el interior de partículas mesoporosas proporciona ventajas por ejemplo en cuanto a la liberación controlada y sostenida del compuesto, estas técnicas no resultan completamente satisfactorias. Por ejemplo, una desventaja que presenta este tipo de técnica es que los compuestos activos, una vez liberados de las partículas

mesoporosas, quedan libres en el entorno y por tanto presentan los mismos inconvenientes que dichos compuestos administrados de manera individual (por ejemplo, en cuanto a la volatilidad, sabor desagradable, etc.) . Por otro lado, al dispersarse en el entorno los compuestos liberados, no se obtiene una concentración sustancial de los mismos en una zona concreta de interés. Adicionalmente, la introducción de los citados compuestos en el interior de los poros no siempre es posible, debido a relaciones de polaridad y relación de tamaños de poro y compuesto. Por otro lado el uso de sustancias porosas con poros de gran diámetro dificulta su cerrado y por lo tanto la encapsulación efectiva del compuesto adicionado.

En el caso de la administración a un paciente (puede ser un ser humano o tratarse de otra especie animal) por ejemplo para el tratamiento de una enfermedad, los compuestos activos, una vez liberados, pueden absorberse en el organismo del paciente. Esto impide o reduce la acción de esos compuestos en zonas posteriores del tracto gastrointestinal, como por ejemplo en el intestino grueso o en el ciego.

Por tanto, sigue existiendo en la técnica la necesidad de un sistema antimicrobiano alternativo que permita obtener una concentración sustancial de un compuesto activo en una zona de interés. Además, sería deseable que el sistema antimicrobiano permita enmascarar y reducir al menos parcialmente ciertas propiedades indeseables de compuestos antimicrobianos (por ejemplo sabor y olor desagradable…) , por ejemplo en el caso de aplicaciones alimentarias.

Sumario de la invención Para solucionar los problemas de la técnica anterior y

asegurar el mantenimiento de las propiedades antimicrobianas, la presente invención propone el anclado de los compuestos antimicrobianos sobre la superficie de partículas de soporte.

En un principio, dicho anclado o funcionalización puede disminuir en gran medida la actividad antimicrobiana de los compuestos antimicrobianos, ya que los grupos funcionales más reactivos, que son por los que se suelen anclar al sólido, son los que les confieren su naturaleza antimicrobiana. Sin embargo, los inventores han descubierto ahora sorprendentemente que en determinados grupos específicos de compuestos antimicrobianos de origen natural, no se produce tal disminución de su actividad al anclarlos sobre un soporte sólido, sino que se observa que se mantiene o aumenta dicha actividad. Aún en el caso de mantener la misma actividad antimicrobiana, el anclaje de los compuestos sobre un soporte sólido proporcionará ventajas adicionales tales como enmascaramiento de olores y sabores desagradables, por ejemplo.

Así, la presente invención da a conocer un sistema antimicrobiano que comprende partículas de soporte asociadas con al menos un compuesto antimicrobiano de origen natural. Según la presente invención, los compuestos antimicrobianos no se cargan en el interior de los poros de las partículas de soporte como es el caso en la técnica anterior, sino que se funcionalizan sobre la superficie de dichas partículas. De este modo, los compuestos permanecen anclados a las partículas de soporte y no se liberan en el medio, lo cual proporciona una serie de ventajas con respecto a los sistemas antimicrobianos de la técnica anterior.

Así, dado que los compuestos antimicrobianos no se liberan en el entorno, se enmascaran propiedades

indeseables... [Seguir leyendo]

1. Sistema antimicrobiano constituido por partículas de soporte funcionalizadas en su superficie con al menos un compuesto antimicrobiano de origen natural.

2. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto antimicrobiano se selecciona del grupo constituido por carvacrol, cinamaldehído, perillaldehído, eugenol, timol, vainillina, ácido gálico, ácido caprílico y ácido ferúlico.

3. Sistema según la reivindicación 2, caracterizado por que el compuesto antimicrobiano se selecciona del grupo constituido por carvacrol y vainillina.

4. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que las partículas se seleccionan del grupo constituido por partículas mesoporosas de óxido de silicio con un tamaño de partícula

comprendido entre 0, 01 y 7 μm y un tamaño de poro comprendido entre 1 y 20 nm, y partículas de óxido de silicio amorfo con un tamaño de partícula comprendido entre 0, 01 y 30 μm.

5. Sistema según la reivindicación 4, caracterizado por que las partículas son partículas mesoporosas de óxido de silicio con un tamaño de partícula comprendido

entre 0, 1 y 1, 5 μm.

6. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado por que las partículas son partículas mesoporosas de óxido de silicio con un tamaño de poro comprendido entre 2 y 8 nm.

7. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado por que las partículas se seleccionan de MCM-41, SBA-15 y UVM-7.

8. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

3, caracterizado por que las partículas son partículas de óxido de silicio amorfo con un tamaño de partícula comprendido entre 3 y 4 μm.

Inhibición (%)

A 100 B100

90

Inhibición (%)

2 2, 5 3 3, 5 4 0, 1 0, 15 0, 3 2, 5 5

Vainillina libre (mg/mL) Vainillina anclada (mg/mL)

FIG. 1

FIG. 3