Sales de amina de un derivado de carboestirilo útiles para el tratamiento de, entre otras, una úlcera gástrica.

Una sal de amina de un derivado de carboestirilo formado a partir de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1):

**Fórmula**

donde:

R es un átomo de halógeno,

la posición sustituida de la cadena lateral es la posición 3 o 4 del esqueleto de carboestirilo, y

el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace simple o un enlace doble, y una amina seleccionada de etilendiamina, tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina y meglumina.

Sales de amina de un derivado de carboestirilo útiles para el tratamiento de, entre otras, una úlcera gástrica Campo técnico

La presente invención se refiere a sales de amina de un derivado de carboestirilo novedosas y útiles farmacéuticamente, más específicamente, a sales de amina de un derivado de carboestirilo formadas a partir de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1):

R es un átomo de halógeno,

la posición sustituida de la cadena secundaria es la posición 3 o 4 en el esqueleto de carboestirilo, y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un enlace doble, y una amina seleccionada de etilendiamina, trls(h¡drox¡l-met¡l)am¡nometano, monetanolaina, dietilenamina, diisopropanolamina y meglumina; y formulaciones farmacéuticas que comprenden la sal de amina del derivado de carboestirilo como el principio activo.

Antecedentes de ia técnica

Se sabe que los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) son útiles como agente anti-úlceras (documento JP-B-63-35623). El ejemplo representativo del derivado, ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2- qu¡nolon-4-¡l)prop¡ón¡co, es una medicina disponible en el mercado, pero la formulación de la misma se limita a una formulación sólida para administración oral o una formulación líquida de tipo suspensión (una suspensión oftálmica, un enema y un líquido para hacer gárgaras) ya que el compuesto es muy poco soluble en agua. Las formulaciones líquidas de tipo suspensión tienen diversos problemas en la preparación, tales como dificultad de mantener la uniformidad de los contenidos; necesidad de controlar la distribución de partículas; necesidad de utilizar un agente de suspensión, un agente de dispersión y similares; imposibilidad de llevar a cabo la esterilización terminal por vapor o la esterilización por filtración; etc. Por el contrario, las formulaciones en forma de solución tienen varias ventajas, tales como absorción rápida en comparación con formulaciones sólidas y formulaciones líquidas de tipo suspensión y, por lo tanto, es deseable formular los derivados de carboestirilo en forma de una solución, tales como inyecciones, soluciones oftálmicas, soluciones orales, enemas, líquidos para hacer gárgaras, gotas para los oídos, gotas nasales y preparaciones externas.

Los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) anterior y su preparación se desvelan en el documento JP-B-63-35623. También se sabe que los derivados de carboestirilo se forman en una sal de bismuto de los mismos, un complejo de carboxilato-bismuto de los mismos y una sal con un derivado de diamina o de piperazina (documentos WO 95/12579 y JP-A-8-295673). Sin embargo, dichas sales también tienen baja solubilidad en agua.

Divulgación de ia invención

La presente invención va a proporcionar una sal de un derivado de carboestirilo novedosa representada por la fórmula general (1), que puede solucionar los problemas anteriores.

Los presentes inventores han investigado exhaustivamente para encontrar una sal del derivado de carboestirilo de fórmula (1), que tenga una mayor solubilidad en agua y descubrieron que la sal de amina del derivado de carboestirilo de la fórmula (1) mencionada anteriormente muestra la excelente solubilidad en agua deseada. Con base a los nuevos descubrimientos, se finalizó la presente Invención.

La presente invención incluye una diversidad de realizaciones del siguiente modo:

1. Una sal de amina de un derivado de carboestirilo formado a partir de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1):

,CH,CH------COOH

H

en la que:

donde R es, la posición sustituida de la cadena lateral, y en enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo como se define anteriormente, y una amina seleccionada de etilendiamina, tris(hidrox¡l-met¡l)am¡nometano, monoetanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina y meglumina.

2. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con el 1 anterior, donde dicho derivado de carboestirilo (1) es ácido 2-(4-clorobenzoilam¡no)-3-(2-qu¡nolon-4-il)prop¡ón¡co.

diisopropanolamina.

8. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con el 2 anterior, donde dicha amina es meglumina.

9. Una formulación farmacéutica que comprende la sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con una cualquiera de los 1 - 8 anteriores como el principio activo.

10. Una formulación farmacéutica que comprende un derivado de carboestirilo representado por la fórmula anterior (1) y una amina seleccionada de etilendiamina, tris(hidroxil-metil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina y meglumina.

11. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con el 10 anterior, donde dicho derivado de carboestirilo (1) es ácido 2-(4-clorobenzoilam¡no)-3-(2-qu¡nolon-4-il)prop¡ón¡co.

12. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con el 11 anterior, donde dicha amina es etilendiamina.

13. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con el 11 anterior, donde dicha amina es tr¡s(h¡drox¡met¡l)am¡nometano.

14. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con el 11 anterior, donde dicha amina es monoetanolamina.

15. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con el 11 anterior, donde dicha amina es dietanolamina.

16. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con el 13 anterior, donde dicha amina es diisopropanolamina.

17. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con el 13 anterior, donde dicha amina es meglumina.

El átomo halógeno del grupo R en la fórmula (1) anterior significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Las sales de amina del derivado de carboestirilo pueden prepararse haciendo reaccionar el derivado con una amina apropiada en un disolvente adecuado. El disolvente utilizado en este documento incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol e ¡sopropanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; agua; y similares; o mezclas de los mismos. Generalmente se finaliza la reacción entre temperatura ambiente y 150 °C, preferentemente entre temperatura ambiente a aproximadamente 120 °C, entre varios minutos a 7 días. La cantidad de la amina utilizada es al menos 0,1 moles, preferentemente entre 0,1 y 2 moles a 1 mol del derivado de carboestirilo.

Un ácido, tal como ácido clorhídrico,... [Seguir leyendo]

1. Una sal de amina de un derivado de carboestirilo formado a partir de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1):

CHíCH NUCO

-COOH

(1)

donde:

R es un átomo de halógeno,

la posición sustituida de la cadena lateral es la posición 3 o 4 del esqueleto de carboestirilo, y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace simple o un enlace doble, y una amina seleccionada de etllendiamina, tr¡s(h¡drox¡met¡l)am¡nometano, monoetanolamlna, dletanolamina, diisopropanolamlna y meglumlna.

2. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho derivado de carboestirilo (1) es ácido 2-(4-clorobenzollam¡no)-3-(2-qu¡nolon-4-¡l)prop¡ón¡co.

3. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha amina es etilendiamina.

4. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha amina es tris(h¡drox¡met¡l)amlnometano.

5. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha amina es monoetanolamlna.

6. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha amina es dietanolamina.

7. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha amina es diisopropanolamlna.

8. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha amina es meglumina.

9. Una formulación farmacéutica que comprende la sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 anteriores como el principio activo.

10. Una formulación farmacéutica que se prepara en la forma de una solución acuosa añadiendo un disolvente acuoso cuando se usa, que comprende un derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1):

donde:

CH2CH------

^ t

NHCO-

-COOH

o

R es un átomo de halógeno,

la posición sustituida de la cadena lateral es la posición 3 o 4 del esqueleto de carboestirilo, y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace simple o un enlace doble, y una amina seleccionada de etilendiamina, tris(hidrox¡met¡l)am¡nometano, monoetanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina y meglumina.

11. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho derivado de carboestirilo (1) es ácido 2-(4-clorobenzoilam¡no)-3-(2-qu¡nolon-4-il)prop¡ón¡co.

12. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicha amina es etilendiamina.

13. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con la reivindicación 11, 5 donde dicha amina es tris(h¡drox¡metil)am¡nometano.

14. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicha amina es monoetanolamina.

10 15. La formulación farmacéutica a prepararen una preparación cuando se usa de acuerdo con la reivindicación 11,

donde dicha amina es dietanolamina.

16. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicha amina es diisopropanolamina.

17. La formulación farmacéutica a preparar en una preparación cuando se usa de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicha amina es meglumina.