Un procedimiento para producir un compuesto de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina de la fórmula (10):

en la que X 1 es un átomo de halógeno, R 1 y R 2 son independientemente un grupo alquilo C1-6 o una sal del mismo, que comprende reducir un compuesto de benzazepina de la fórmula (1): en la que R 1 , R 2 y X 1 son como se han definido anteriormente o una sal del mismo en presencia de un agente de hidrogenación seleccionado entre hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de cinc y diborano en una cantidad de 0,25 a 1 mol por 1 mol del compuesto (1)

Proceso para preparar compuestos de benzazepina o sales de los mismos. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benzazepina de la fórmula (10):

**(Ver fórmula)**

en la que X1 es un átomo de halógeno, R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo C1-6, o una sal del mismo (en lo sucesivo, a estos compuestos que incluyen sales se les denomina ocasionalmente como "compuestos de 2,3,4,5tetrahidro-1-H-1-benzazepina (10)" o simplemente como "compuestos (10)"), que comprende reducir un compuesto de benzazepina de la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

en la que X1, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, o sales de los mimos (en lo sucesivo, a estos compuestos que incluyen sales se denominan como "compuestos de benzazepina (1)" o simplemente como "compuestos (1)"), en presencia de un agente de hidrogenación en una cantidad de 0,1 a 1 mol por 1 mol del compuesto

15 (1).

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Se sabe que los compuestos de benzazepina de la fórmula (1) anterior o sales de los mismos son útiles como

un intermedio para preparar un compuestos de benzazepina farmacéuticamente activo que tiene actividad antagonista

frente a vasopresina, por ejemplo, los compuestos (10) como se ha mencionado anteriormente (cf. JP-A-4-154765). La producción de los compuestos (10) se conoce de Kazumi Kondo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 7(1999), págs. 1743-1754, que utiliza un exceso de agente de hidrogenación. Por otro lado, el uso de una cantidad equimolar menor de agente de reducción en la reducción de benzazepinadionas se conoce del documento US 4.410.520.

También se conoce que los compuestos de benzazepina (1) se han preparado por los procesos que se muestran en los siguientes esquemas de reacción A y B (cf. JP-A-4-154765 y Kazumi Kondo et al., Bioorganic & 25 Medicinal Chemistry 7 (1999), págs. 1743-1754).

**(Ver fórmula)**

en el que R1, R2 y X1 son como se han definido anteriormente.

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en la que R1, R2 y X1 son como se han definido anteriormente.

5 Sin embargo, los métodos mostrados en los esquemas de reacción A y B anteriores no son adecuados para producir los compuestos deseados (1) a escala industrial. Es decir, el compuesto de partida (4) que se usa en el Esquema de Reacción A es difícilmente obtenible con alto rendimiento y alta pureza y, por lo tanto, el método del Esquema de Reacción A no es adecuado como un proceso industrial. Por otra parte, el método del Esquema de Reacción B no puede dar los compuestos deseados (1) con alto rendimiento y alta pureza y, por lo tanto, no es

10 adecuado cono un proceso industrial.

También se conoce que los compuestos de ácido benzoico de la fórmula (4) son útiles como un intermedio para preparar un compuesto de bezazepina farmacéuticamente activo que tenga actividad antagonista de vasopresina (cf. JP-A-4-154765). Los compuestos de ácido (4) se preparan normalmente por un proceso como el que se muestra el Esquema de Reacción C siguiente (cf. Yasuhiro Torisawa et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10(2000),

15 págs. 2493-2495).

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DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la invención es proporcionar un proceso mejorado para producir los compuestos farmacéuticamente activos (10) como se define posteriormente en este documento con alto rendimiento y pureza alta a 20 escala industrial.

Después de un estudio intensivo, los inventores de la presente invención han descubierto que los compuestos

deseados de la fórmula (10) o sales de los mismos pueden producirse con alto rendimiento y pureza alta a escala

industrial por los procesos que se mencionan a continuación.

Por lo tanto, la presente invención incluye las siguientes características.

1. Un proceso para producir un compuesto de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina de la fórmula (10):

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en la que X1 es un átomo de halógeno, R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo C1-6 o una sal del mismo, que comprende reducir un compuesto de benzazepina de la fórmula (1):

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en la que R1, R2 y X1 son como se han definido anteriormente o una sal de los mismos en presencia de un agente de hidrogenación seleccionado entre hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de cinc y diborano en una cantidad de 0,25 a 1 mol por 1 mol del compuesto (1).

2. El proceso de acuerdo con el 1 anterior, en el que el agente de hidrogenación se usa en una cantidad de 10 0,25 a 0,5 mol por 1 mol del compuesto (1).

3. El proceso de acuerdo con los 1 ó 2 anteriores, en los que el compuesto de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benzazepina (10) es 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benzazepina o una sal del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

15 Los compuestos de la fórmula (10) o sales de los mimos pueden producirse con alto rendimiento y pureza alta a escala industrial por procesos como los que se mencionan a continuación.

Producción de Compuestos (1):

Los compuestos de benzazepina (1) o sales de los mismos pueden prepararse por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) (en lo sucesivo, denominado ocasionalmente "compuesto (2)") o una sal del mismo con un compuesto de amida de la fórmula (3) (en lo sucesivo, denominado ocasionalmente como "compuesto (3)") o una sal del mismo en presencia de agente de carbonilación como se muestra en el siguiente esquema de reacción I.

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en el que R1, R2 y X1 son como se han definido anteriormente y X2 es un átomo de halógeno. El compuesto de partida (2) o una sal del mismo pueden producirse por cualquier proceso conocido como se menciona a continuación. En dicho compuesto (2), el átomo de halógeno X1 no se especifica pero puede incluir átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo, preferiblemente un átomo de flúor o átomo de cloro.

El compuesto (2) o una sal del mismo pueden preparase fácilmente, por ejemplo, a partir de un compuesto de benzazepina de la fórmula (7) o una del mismo, como se muestra en el Esquema de Reacción II siguiente.

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en el que X1 es como se ha definido anteriormente y R3 es un grupo fenilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C1-6 en el anillo fenilo.

El grupo fenilsufonilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C1-6 en el anillo fenilo representa un grupo fenilsulfonilo que tiene opcionalmente uno a tres sustituyentes de un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono en el anillo fenilo, tal como fenilsulfonilo, 2-metilfenilsulfonilo, 3-metilfenilsulfonilo, 4metilfenilsulfonilo, 2-etilfenilsulfonilo, 3-n-propilfenilsulfonilo, 4-n-butilfenil-sulfonilo, 2-n-pentilfenilsulfonilo, 3-nhexilfenilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo y 2,4,6-trimetilfenilsulfonilo.

El compuesto (2) o una del mismo pueden prepararse, tratando el compuesto de benzazepina de la fórmula (7)

o una sal del mismo con ácido sulfúrico.

La sal del compuesto de benzazepina (7) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de benzazepina

(7) con un compuesto ácido o básico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico), un ácido orgánico (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzoico). El compuesto básico incluye, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico.

El ácido sulfúrico no se limita a cualquier concentración específica pero se usa normalmente a una concentración del 50% en peso o superior, esto incluye... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un compuesto de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina de la fórmula (10):

**(Ver fórmula)**

en la que X1 es un átomo de halógeno, R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo C1-6 o una sal del mismo, que comprende reducir un compuesto de benzazepina de la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y X1 son como se han definido anteriormente o una sal del mismo en presencia de un agente de hidrogenación seleccionado entre hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de cinc y diborano en una cantidad de 0,25 a 1 mol por 1 mol del compuesto (1).

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de hidrogenación se usa en una cantidad de 0,25 a 0,5 moles por 1 mol del compuesto (1).

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benzazepina (10) es 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina o una sal del mismo.